Nivolumab bei Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven lymphoproliferativen Erkrankungen und EBV-positiven Non-Hodgkin-Lymphomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Probanden müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes EBV-positives LPD oder ein EBV-positives NHL haben, das vom Laboratory of Pathology, NCI, bestätigt wurde.

  • EBV-positives LPD. Die Probanden können zuvor unbehandelt gewesen sein oder einen Rückfall von einer vorherigen Therapie erlitten haben.

    1. Lymphomatoide Granulomatose (LYG), Grad I-II
    2. Chronisch aktive EBV-Erkrankung (CAEBV) von B-Zellen oder T-Zellen

    3. EBV-positive lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation (PTLD)

       HINWEIS: PTLD nach Organtransplantation ist ausgeschlossen. Patienten, die nach Ermessen des Prüfarztes dringend eine Therapie mit Standardmitteln benötigen, kommen nicht infrage.

  • EBV-positives B-Zell-NHL. Die Probanden müssen einen Rückfall von einer früheren Behandlung mit einem auf Anthracyclin und Rituximab basierenden Regime erlitten haben oder als nicht geeignet für dieselbe angesehen werden.

    1. Lymphomatoide Granulomatose (LYG), Grad III
    2. EBV-positives Immunschwäche-assoziiertes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    3. EBV-positives DLBCL
• Die Probanden müssen mindestens 2 Wochen von einer vorherigen Anti-Lymphom-Therapie (einschließlich Strahlentherapie) entfernt sein.

• Die Probanden müssen mindestens 100 Tage von einer vorherigen Stammzelltransplantation (autolog oder allogen) oder einer Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI) entfernt sein.

  • Alter größer oder gleich 12 Jahre
  • Patienten im Alter von 12 oder 12 Jahren und unter 18 Jahren sollten mindestens 40 Kilogramm (kg) wiegen; Es gibt keine Gewichtsanforderungen für erwachsene Probanden.
  • HINWEIS: Wenn ein pädiatrischer Patient mit einem Gewicht von weniger als 40 kg für eine mögliche Aufnahme identifiziert wird, muss die Sicherheit der in dieser Studie verwendeten Nivolumab-Dosierungsstrategie mit dem PI und dem Hersteller besprochen werden, um die Sicherheit zu bestätigen, und diese Diskussion/Genehmigung für die Aufnahme in dokumentiert werden die Krankenakte, bevor der pädiatrische Patient für geeignet erklärt wird.

• Angemessener Leistungsstatus wie folgt:

  • Patienten ab 16 Jahren müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %) haben
  • Pädiatrische Patienten unter 16 Jahren müssen eine Lansky-Spielleistung von 60-100 % aufweisen
• Die Probanden müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben.

• Die Probanden müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkreserve verfügen (sofern nicht krankheitsbedingt), wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl – größer als oder gleich 750/mcL; größer oder gleich 500/mcL, wenn die Beeinträchtigung auf LPD/NHL zurückzuführen ist
  • Blutplättchen – größer als oder gleich 50.000/μl; größer oder gleich 25.000/mcl, wenn die Beeinträchtigung auf LPD/NHL zurückzuführen ist; (Transfusionen nicht erlaubt)
  • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL (Transfusion erlaubt)
  • Gesamtbilirubin - < 3,0 g/dl ODER < 5,0 g/dl, wenn Gilbert-Syndrom oder Krankheitsinfiltration der Leber vorliegt
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) – weniger als oder gleich dem 3-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Serum-Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance - Erwachsene: kleiner oder gleich 1,5 mg/dL; Minderjährige: Serum-Cr kleiner oder gleich dem altersangepassten Normalwert ODER größer als oder gleich 40 ml/min/1,73 m^2
• Zur Durchführung korrelativer Studien müssen ein formalinfixierter Gewebeblock oder mindestens 15 Objektträger einer Tumorprobe (archiviert oder frisch) zur Verfügung stehen. HINWEIS: Der Patient muss zu einer Tumorbiopsie vor der Behandlung bereit sein, wenn kein ausreichendes Archivgewebe verfügbar ist.
• Das Toxizitätsprofil von Nivolumab bei Patienten mit Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) ist nicht bekannt. Aus diesem Grund werden wir Frühstoppregeln einführen.

• Die Auswirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund gelten folgende Maßnahmen:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während des Screenings und innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Nivolumab-Dosis einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
  • WOCBP und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen vor Beginn der Studie und während der Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütung anwenden (z. B. hormonelle oder 2 Barrieremethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr oder Abstinenz). WOCBP, die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 23 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten.
  • Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.

  • WOCBP ist definiert als jede Frau, die Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ophorektomie) unterzogen hat und die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

    1. Amenorrhoe von mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgenden Monaten ohne andere Ursache und ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 mIU/ml oder
    2. Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und einem dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum > 35 mIU/ml oder HINWEIS: Bei Frauen über oder gleich 62 Jahren mit Amenorrhoe von mindestens 1 Jahr ist kein FSH-Test erforderlich
    3. Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT)
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Nivolumab ein monoklonaler IgG-Antikörper mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nivolumab behandelt wird.
• Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), das schriftliche Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab zurückzuführen sind.
• Patienten mit Zweitmalignomen, die eine aktive systemische Therapie erfordern, sind ausgeschlossen. Patienten mit Zweitmalignomen, die keine aktive systemische Therapie oder prämaligne Erkrankungen wie monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) oder monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) erfordern, können geeignet sein.
• Probanden mit einem Zustand oder einer Autoimmunerkrankung, die systemische Kortikosteroide (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordern. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt.
• Patienten mit aktiver Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die Steroide oder andere immunsuppressive Mittel benötigen; Vorgeschichte einer akuten GVHD Grad II oder größer oder einer ausgedehnten chronischen GVHD.
• Probanden, die eine solide Organtransplantation hatten.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper.
• Nicht-onkologische Impfstofftherapien zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
• Eine schwerwiegende unkontrollierte Erkrankung, die eine Therapie erfordert.
• Anfallsleiden, das nicht durch Medikamente gegen Krampfanfälle kontrolliert wird.
• Patienten mit ZNS-Beteiligung können in die Studie aufgenommen werden, solange sie in den letzten 4 Wochen keine Anfallsaktivität hatten.
• Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-positiv.
• Aktive Hepatitis-C-Infektion mit positiver PCR; Probanden, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv und PCR-negativ sind, können teilnahmeberechtigt sein. In diesen Fällen werden die Probanden während der gesamten Studie mittels HCV-PCR überwacht.
• Geschichte der anaphylaktischen Reaktion auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern.
• HIV-positive Personen werden ausgeschlossen, da die Funktion ihrer T-Zell-Immunantwort beeinträchtigt ist.