Nivolumab Epstein-Barr-vírus (EBV)-pozitív limfoproliferatív betegségekben és EBV-pozitív nem-Hodgkin-limfómákban

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag igazolt EBV-pozitív LPD-vel vagy EBV-pozitív NHL-vel kell rendelkezniük, amelyet a Laboratory of Pathology, NCI igazolt.

  • EBV-pozitív LPD. Előfordulhat, hogy az alanyok korábban nem részesültek kezelésben, vagy kiújulhatnak a korábbi kezelésből.

    1. Lymphomatoid granulomatosis (LYG), I-II fokozat
    2. B-sejtek vagy T-sejtek krónikus aktív EBV-betegsége (CAEBV).

    3. EBV-pozitív poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenesség (PTLD)

       MEGJEGYZÉS: A szilárd szervátültetés utáni PTLD kizárt. Azok a betegek, akiknek a vizsgáló döntése szerint sürgős terápiára van szükségük standard szerekkel, nem vehetők igénybe.

  • EBV-pozitív B-sejtes NHL. Az alanyoknak a korábbi antraciklin- és rituximab-alapú kezelés során visszaesettnek kell lenniük, vagy nem tekinthetők alkalmasnak ugyanarra.

    1. Lymphomatoid granulomatosis (LYG), III. fokozat
    2. EBV-pozitív immunhiányhoz kapcsolódó diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
    3. EBV-pozitív DLBCL
• Az alanyoknak legalább 2 héttel az előző limfóma elleni kezeléstől (beleértve a sugárterápiát is)

• Az alanyoknak legalább 100 nappal korábban kell lenniük a (autológ vagy allogén) őssejt-transzplantáció vagy a donor limfocita infúzió (DLI) után.

  • 12 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor
  • A 12 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb betegek súlya legalább 40 kilogramm (kg); felnőtt alanyoknál nincs súlykövetelmény.
  • MEGJEGYZÉS: Ha egy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekbeteget azonosítanak az esetleges felvételre, a vizsgálatban használt nivolumab adagolási stratégia biztonságosságát meg kell beszélni a PI-vel és a gyártóval a biztonságosság megerősítése érdekében, és ezt a megbeszélést/jóváhagyást a felvételhez dokumentálni kell a gyermekbeteg alkalmassá nyilvánítása előtti kórlap.

• Megfelelő teljesítmény állapot az alábbiak szerint:

  • A 16 éves vagy annál idősebb betegek ECOG-teljesítményének státusza 0-2 (Karnofsky legalább 60%)
  • A 16 évnél fiatalabb gyermekgyógyászati ​​betegeknek 60-100%-os Lansky-játékteljesítménynek kell lenniük
• Az alanyoknak mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük.

• Az alanyoknak megfelelő szerv- és csontvelőtartalékkal kell rendelkezniük (kivéve, ha betegséggel kapcsolatosak), az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám - nagyobb vagy egyenlő, mint 750/mcL; nagyobb vagy egyenlő, mint 500/mcL, ha a károsodást LPD/NHL okozza
  • vérlemezkék - 50 000/mcL vagy nagyobb; nagyobb vagy egyenlő, mint 25 000/mcL, ha a károsodást LPD/NHL okozta; (transzfúzió nem megengedett)
  • Hemoglobin 9g/dl vagy annál nagyobb (transzfúzió megengedett)
  • összbilirubin - < 3,0 g/dl VAGY < 5,0 g/dl, ha Gilbert-szindróma vagy májbetegség infiltrációja van jelen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) – kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határának 3-szorosa
  • szérum kreatinin VAGY kreatinin-clearance - Felnőttek: 1,5 mg/dl vagy kevesebb; Kiskorúak: a szérum Cr kisebb vagy egyenlő, mint az életkorhoz igazított normál, VAGY nagyobb vagy egyenlő, mint 40 ml/perc/1,73 m^2
• Formalinnal fixált szövetblokknak vagy legalább 15 (archív vagy friss) tumormintának rendelkezésre kell állnia a korrelatív vizsgálatok elvégzéséhez. MEGJEGYZÉS: A páciensnek hajlandónak kell lennie a kezelés előtti tumorbiopsziára, ha nem áll rendelkezésre megfelelő archív szövet.
• A nivolumab toxicitási profilja a központi idegrendszeri (CNS) betegségben érintett betegeknél nem ismert. Emiatt korai leállási szabályokat vezetünk be.

• A nivolumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a következő intézkedéseket kell alkalmazni:

  • A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív terhességi tesztet kell végezni a szérumban vagy a vizeletben (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a szűrés során és a nivolumab első adagját megelőző 48 órán belül.
  • A WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (például hormonális vagy 2 gátló módszert, amelyek sikertelenségének aránya kevesebb, mint évi 1%, vagy absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálati gyógyszer beadása során. A nivolumabot kapó WOCBP-t utasítják, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 23 hétig tartsa be a fogamzásgátlást. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást.
  • A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást.

  • WOCBP-nek minősül minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali szemeltávolítás), és aki nem posztmenopauzás. A posztmenopauza meghatározása a következő:

    1. 12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő amenorrhoea más ok nélkül, és a dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje > 35 mIU/ml vagy
    2. Szabálytalan menstruációval rendelkező nők, akiknek dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje > 35 mIU/ml vagy MEGJEGYZÉS: FSH-szint vizsgálat nem szükséges 62 éves vagy annál idősebb nőknél, akiknek amenorrhoeája legalább 1 év.
    3. Hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nők
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a nivolumab egy IgG monoklonális antitest, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat.
• Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya nivolumabbal történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát nivolumabbal kezelik.
• Az alany vagy a jogilag felhatalmazott képviselő (LAR) képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálószert kapnak.
• A nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Az aktív szisztémás terápiát igénylő második rosszindulatú daganatos betegek nem tartoznak ide. Az aktív szisztémás terápiát nem igénylő második rosszindulatú daganatos betegek, vagy olyan premalignus állapotok, mint például a monoklonális B-sejtes limfocitózis (MBL) vagy a meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathia (MGUS) alkalmasak lehetnek.
• Olyan állapotok vagy autoimmun betegségek, amelyek szisztémás kortikoszteroidokat (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényelnek a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek.
• Aktív graft vs-host betegségben (GVHD) szenvedő alanyok, akik szteroidokat vagy más immunszuppresszív szereket igényelnek; fokozatú akut GVHD-vel vagy kiterjedt krónikus GVHD-vel nagyobb vagy egyenlő anamnézisben.
• Szilárd szervátültetésen átesett alanyok.
• Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesttel.
• Nem onkológiai vakcinaterápiák a fertőző betegségek megelőzésére a vizsgált gyógyszer beadását követő 4 héten belül.
• Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi állapot, amely terápiát igényel.
• A görcsroham-ellenes gyógyszerekkel nem szabályozott görcsrohamok.
• A központi idegrendszerrel érintett alanyok mindaddig bevonhatók a vizsgálatba, amíg nem volt görcsrohamuk az elmúlt 4 hétben.
• Hepatitis B vírus felületi antigén pozitív.
• Aktív hepatitis C fertőzés pozitív PCR-rel; Hepatitis C antitest-pozitív és PCR-negatív alanyok lehetnek alkalmasak. Ezekben az esetekben az alanyokat HCV PCR-rel monitorozzák a vizsgálat során.
• Monoklonális antitest-kezelésre adott anafilaxiás reakció anamnézisében.
• A HIV-pozitív személyeket kizárják, mert a T-sejtes immunválaszuk funkciója károsodott.