Trasplante haploidéntico de médula ósea en pacientes de células falciformes (BMTCTN1507)

Criterios de inclusión:

Función física adecuada medida por todo lo siguiente:

1. Una puntuación de rendimiento de Karnofsky/Lansky de ≥ 60.
2. Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40 %; o fracción de acortamiento del VI > 26 % por ecocardiograma cardíaco o por escaneo de adquisición multigated (MUGA).
3. Función pulmonar: Pulsioximetría con una saturación de O2 basal ≥ 85 % y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) > 40 % (corregido por hemoglobina).
4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal para la edad y aclaramiento de creatinina estimado o medido ≥ 70 ml/min/1,73 m²

5. Función hepática:

   1. Bilirrubina sérica conjugada (directa) < 2 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local. No se excluyen los participantes con hiperbilirrubinemia como resultado de la hiperhemólisis o una caída grave de la hemoglobina después de una transfusión de sangre.
   2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <5 veces el límite superior normal según el laboratorio local.
6. Se requiere resonancia magnética del hígado usando una metodología validada según la preferencia institucional (T2* o R2* o por ferriscan [R2 MRI]) para estimar el contenido de hierro hepático para los participantes que actualmente reciben ≥8 transfusiones de concentrados de glóbulos rojos por año durante ≥1 año o haber recibido ≥20 transfusiones de concentrados de glóbulos rojos (acumulado de por vida). Los participantes que tengan un contenido de hierro hepático ≥ 10 mg Fe/g de peso seco del hígado según la resonancia magnética del hígado deben tener una consulta de gastroenterología/hepatología con biopsia hepática y examen histológico que incluya la documentación de la ausencia de cirrosis, fibrosis en puente y hepatitis activa.

7. Los participantes deben tener tipificación HLA en alta resolución utilizando la tipificación basada en ADN en HLA-A, -B, -C, DRB1 y tener disponible:

   Un donante familiar de primer grado haploidéntico HLA (padres, hermanos o medios hermanos, o hijos) con 2, 3 o 4 (de 8) discrepancias HLA que desee y pueda donar médula ósea. Un desajuste unidireccional en la dirección del injerto contra el huésped o del huésped contra el injerto se considera un desajuste. El donante y el receptor deben ser HLA idénticos para al menos un antígeno (usando tipificación basada en ADN de alta resolución) en los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-C y HLA-DRB1. El cumplimiento de este criterio se considerará evidencia suficiente de que el donante y el receptor comparten un haplotipo HLA, y no se requiere la tipificación de miembros adicionales de la familia. La tipificación confirmatoria de HLA del donante debe completarse < 100 días antes de la inscripción en el Segmento A

8. No se aceptarán donantes de sangre de cordón umbilical ni de células madre de sangre periférica.

Criterios de inclusión para el estrato 1: niños de 5,00 a 14,99 años de edad al momento de la inscripción

1. Edad 5.00 - 14.99 años en la inscripción del Segmento A

2. Participantes con anemia de células falciformes (Hb SS o Sß° Thalassemia) que tengan uno o más de los siguientes:

   1. Un evento neurológico que resultó en déficits neurológicos focales que duraron ≥ 24 horas (definición clínica clásica de accidente cerebrovascular, que no requiere estudios por imágenes del cerebro) O un evento neurológico focal que resultó en anomalías en imágenes ponderadas en T2 o FLAIR usando una resonancia magnética, indicativo de un infarto agudo, sin otra explicación médica razonable (definición de accidente cerebrovascular respaldada con imágenes de resonancia magnética del cerebro), O ambos.
   2. Medición anormal de Doppler transcraneal (TCD) con una velocidad media máxima promedio cronometrada de al menos 200 cm/seg en la porción terminal de la carótida interna o porción proximal de la arteria cerebral media o si se usa el método de imagen TCD > 185 cm/seg más evidencia de vasculopatía intracraneal.
   3. Infarto cerebral silencioso definido como una lesión similar a un infarto basada en una anomalía de la señal de resonancia magnética de al menos 3 mm en una dimensión y visible en dos planos en FLAIR o imágenes ponderadas en T2 (o imagen similar con imágenes en 3D) y examen neurológico documentado realizado por un neurólogo que demuestre que el participante tiene un examen neurológico normal o una anormalidad en el examen que no puede explicarse por la ubicación de la(s) lesión(es) cerebral(es).
   4. Episodios agudos de dolor vaso-oclusivo severo que requieren hospitalización y son recalcitrantes a la terapia médica máxima. Episodios de dolor a ser adjudicados por comité seleccionado.
   5. Un episodio de síndrome torácico agudo que dio lugar a un ingreso en cuidados intensivos que requirió soporte ventilatorio no mecánico: cánula nasal simple, mascarilla facial que requiere contenido de oxígeno (máscara de ventilación, no rebreather), cánula nasal simple, mascarilla facial O2 (p. ventimask, rebreather), CPAP, SiPAP, BiPAP, cánula nasal de alto flujo (HFNC) o soporte ventilatorio mecánico invasivo (suministrado por TET o traqueotomía).
   6. El cateterismo cardíaco derecho confirmó una presión de la arteria pulmonar >25 mmHG o una resistencia vascular pulmonar media de 206(57-421) dyn·s·cm-5
   7. Hipertensión esencial con medicamentos antihipertensivos > 95 % del límite superior de la edad normal (como se define según la Academia Estadounidense de Pediatría)
   8. Priapismo recurrente (episodios que duran al menos 4 horas al menos dos veces en los últimos 12 meses o 3 veces en los últimos 24 meses) recalcitrante al tratamiento médico o incapaz de usar hidroxiurea debido al fenotipo SCD con la aprobación del comité de adjudicación

Criterios de inclusión para el estrato 2: Adultos Edades 15.00 - 45.99 al momento de la inscripción

Participantes con anemia de células falciformes (Hb SS o Sß° Thalassemia) que tengan entre 15,00 y 45,99 años de edad en el momento de la inscripción Y que tengan uno o más de los siguientes:

1. Edad 15.00 - 45.99 años en la inscripción del Segmento A

2. Participantes con anemia de células falciformes (Hb SS o Sß° Thalassemia) que tengan uno o más de los siguientes:

   1. Un evento neurológico que resultó en déficits neurológicos focales que duraron ≥ 24 horas (definición clínica clásica de accidente cerebrovascular, que no requiere estudios por imágenes del cerebro) O un evento neurológico focal que resultó en anomalías en imágenes ponderadas en T2 o FLAIR usando una resonancia magnética, indicativo de un infarto agudo, sin otra explicación médica razonable (definición de accidente cerebrovascular respaldada con imágenes de resonancia magnética del cerebro), O ambos.
   2. Antecedentes de dos o más episodios de síndrome torácico agudo (SCA) en el período de 2 años anterior a la inscripción a pesar de la institución de medidas de atención de apoyo (es decir, tratamiento del asma y/o hidroxiurea);
   3. Antecedentes de tres o más crisis de dolor vasooclusivo grave por año en el período de 2 años anterior a la inscripción a pesar de la institución de medidas de atención de apoyo (es decir, un plan de manejo del dolor y/o tratamiento con hidroxiurea); son aceptables los episodios dolorosos relacionados con el priapismo, la osteonecrosis o cualquier complicación relacionada con la drepanocitosis;
   4. Administración de terapia de transfusión de glóbulos rojos regular, definida como recibir ≥8 transfusiones de concentrados de glóbulos rojos por año durante ≥1 año en los 12 meses anteriores a la inscripción para prevenir complicaciones clínicas vasooclusivas (es decir, dolor, accidente cerebrovascular y síndrome torácico agudo);
   5. Un hallazgo ecocardiográfico de velocidad del chorro regurgitante de la válvula tricúspide (TRJV) ≥ 2,7 m/seg.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que tienen un hermano compatible con HLA que puede y está dispuesto a donar médula ósea. No se excluyen los pacientes con un donante no emparentado compatible con HLA.
2. Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada en las 6 semanas previas a la inscripción (actualmente tomando medicamentos con evidencia de progresión de los síntomas clínicos o hallazgos radiológicos).
3. Evidencia de infección por VIH o serología VIH positiva conocida.
4. Participantes que han recibido un trasplante de células hematopoyéticas (HCT) anterior.
5. Participantes que hayan tenido un procedimiento de encefaloduroarteriosinangiosis (EDAS) en los 6 meses anteriores a la inscripción
6. Participantes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior
7. Participantes que han participado en otro ensayo clínico en el que el paciente recibió un uso de investigación o fuera de etiqueta de un medicamento o dispositivo dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
8. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
9. Participantes con enfermedad autoinmune no controlada, clínicamente significativa, que requiera manejo médico activo (terapia inmunosupresora o quimioterapia), que, a juicio del Investigador Principal local, indique que el paciente no podría tolerar el trasplante.
10. Mujeres en edad fértil (para incluir a todas las participantes femeninas > 10 años de edad, a menos que sean posmenopáusicas durante un mínimo de 1 año antes del momento del consentimiento o esterilizadas quirúrgicamente), que no acepten practicar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos en mismo tiempo, o no acepte practicar una verdadera abstinencia cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta los 12 meses posteriores al trasplante.
11. Varones (incluso esterilizados quirúrgicamente) que no estén de acuerdo en practicar una anticoncepción de barrera efectiva, o que no estén de acuerdo en practicar una verdadera abstinencia desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta los 12 meses posteriores al trasplante.
12. Presencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante. La presencia y la especificidad del anticuerpo HLA se determinarán mediante inmunoensayos en fase sólida. Un anticuerpo HLA específico anti-donante se considerará positivo cuando la intensidad media de fluorescencia (MFI) sea superior al punto de corte definido por cada institución. Los valores de corte recomendados son MFI >1000 para anticuerpos específicos del donante contra HLA-A, -B y DRB1 y MFI >2000 para HLA-C, DQB1 y DPB1. Esto debe medirse antes de la selección final del donante y < 100 días antes de la inscripción en el Segmento A (preferiblemente < 30 días antes de la inscripción en el Segmento A). Si MFI >1000 para anticuerpos específicos del donante contra HLA-A, -B, DRB1 y/o MFI >2000 para HLA-C, DQB1 y DPB1, la documentación debe enviarse al coordinador de DCC para su revisión y aprobación por parte de un presidente de protocolo y/o o Oficial de Protocolo antes de la inscripción