Haploidentikus csontvelő-transzplantáció sarlósejtes betegekben (BMTCTN1507)

Bevételi kritériumok:

Megfelelő fizikai funkció a következők mindegyikével mérve:

1. A Karnofsky/Lansky teljesítmény pontszáma ≥ 60.
2. Szívműködés: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 40%; vagy LV-rövidülési frakció > 26% szívechocardiogram vagy Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) vizsgálattal.
3. Tüdőfunkció: Pulzoximetria ≥ 85%-os kiindulási O2-telítettséggel és a tüdő szén-monoxid-diffundációs kapacitásával (DLCO) > 40% (hemoglobinra korrigálva).
4. Vesefunkció: A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál életkor felső határának, és a becsült vagy mért kreatinin-clearance ≥ 70 ml/perc/1,73 m²

5. Májfunkció:

   1. A szérum konjugált (direkt) bilirubin a normál életkor felső határának kétszerese a helyi laboratórium szerint. Nem zárják ki azokat a résztvevőket, akiknél a hiperhemolízis, vagy a hemoglobinszint súlyos vérátömlesztés utáni csökkenése következtében hiperbilirubinémiában szenvednek.
   2. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának ötszöröse a helyi laboratórium szerint.
6. A máj vastartalmának becsléséhez az intézményi preferencia szerint (T2* vagy R2* vagy ferriscan [R2 MRI]) validált módszertant alkalmazó máj MRI-re van szükség azoknál a résztvevőknél, akik jelenleg ≥1 évig évente ≥8 csomagolt vörösvérsejt transzfúziót kapnak. vagy legalább 20 csomagolt vörösvérsejt transzfúziót kapott (élettartam kumulatív). Azoknak a résztvevőknek, akiknek a máj vastartalma ≥ 10 mg Fe/g máj száraz tömege máj MRI-vel mérve, gasztroenterológiai/hepatológiai konzultáción kell részt vennie májbiopsziával és szövettani vizsgálattal, beleértve a cirrhosis, a hídfibrózis és az aktív hepatitis hiányának dokumentálását.

7. A résztvevőknek nagy felbontású HLA-típust kell végezniük a HLA-A, -B, -C, DRB1 DNS-alapú tipizálásával, és rendelkezniük kell:

   HLA haploidentikus elsőfokú rokondonor (szülők, testvérek vagy féltestvérek vagy gyermekek), akinek 2, 3 vagy 4 (8-ból) HLA-nem egyezik, aki hajlandó és képes csontvelő adományozásra. Az egyirányú eltérés a graft versus host vagy a host versus graft irányban eltérésnek minősül. A donornak és a recipiensnek HLA-nak azonosnak kell lennie legalább egy antigén tekintetében (nagy felbontású DNS-alapú tipizálással) a következő genetikai lókuszokban: HLA-A, HLA-B, HLA-C és HLA-DRB1. E kritérium teljesítése elegendő bizonyítéknak tekintendő arra vonatkozóan, hogy a donor és a recipiens egy HLA-haplotípussal rendelkezik, és további családtagok tipizálása nem szükséges. A megerősítő donor HLA-tipizálást az A szegmensbe történő felvétel előtt < 100 nappal kell elvégezni

8. Köldökzsinórvért vagy perifériás vérből származó őssejt-donorokat nem fogadunk el.

Bevonási kritériumok az 1. réteghez: 5,00 és 14,99 év közötti gyermekek a beiratkozáskor

1. Életkor 5,00–14,99 év az A szegmensben

2. Sarlósejtes vérszegénységben (Hb SS vagy Sß° Thalassemia) szenvedő résztvevők, akiknél az alábbiak közül egy vagy több van:

   1. Neurológiai esemény, amely 24 óránál hosszabb ideig tartó fokális neurológiai deficitet eredményez (a stroke klasszikus klinikai definíciója, amely nem igényli az agy képalkotó vizsgálatát), VAGY olyan fokális neurológiai esemény, amely a T2-súlyozott vagy FLAIR képeken rendellenességeket eredményezett MRI-vizsgálattal, ami a következőket jelzi: akut infarktus, más ésszerű orvosi magyarázat nélkül (a stroke meghatározása agyi MRI képalkotással alátámasztva), VAGY mindkettő.
   2. Rendellenes transzkraniális Doppler (TCD) mérés, legalább 200 cm/sec időzített átlagos maximális átlagsebességgel a belső nyaki verőér terminális részén vagy a középső agyi artéria proximális részében, vagy ha a képalkotó TCD módszert használják > 185 cm/sec plusz intracranialis vasculopathia bizonyítékai.
   3. Csendes agyi infarktus, amelyet olyan infarktusszerű elváltozásként határoznak meg, amely egy dimenzióban legalább 3 mm-es MRI-jel eltérésen alapul, és két síkban látható FLAIR vagy T2 súlyozott képeken (vagy hasonló képen 3D képalkotással) és dokumentált neurológiai vizsgálaton. neurológus, aki igazolja, hogy a résztvevő normális neurológiai vizsgálattal rendelkezik, vagy olyan eltérést mutat a vizsgálat során, amely nem magyarázható az agyi elváltozás(ok) elhelyezkedésével.
   4. Akut, súlyos vazookkluzív fájdalomepizódok, amelyek kórházi kezelést igényelnek, és nem hajlandók a maximális orvosi terápiára. A fájdalom epizódjait a kiválasztott bizottság bírálja el.
   5. Egy akut mellkasi szindróma epizód, amely nem mechanikus lélegeztetést igénylő intenzív terápiás felvételt eredményez: egyszerű orrkanül, oxigéntartalmat igénylő arcmaszk (venti maszk, nem rebreather), egyszerű orrkanül, arcmaszk O2 (pl. ventimask, rebreather), CPAP, SiPAP, BiPAP, nagy áramlású orrkanül (HFNC) vagy invazív mechanikus lélegeztetési támogatás (ETT vagy trach segítségével).
   6. A jobb szív katéterezése megerősítette, hogy a pulmonalis artériás nyomás >25 HGmm vagy az átlagos pulmonalis vaszkuláris rezisztencia 206(57-421) dyn·s·cm-5
   7. Esszenciális hipertónia vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel a normál életkor felső határának 95%-ánál (az Amerikai Gyermekgyógyászati ​​Akadémia meghatározása szerint)
   8. Ismétlődő priapizmus (legalább 4 órán át tartó epizódok az elmúlt 12 hónapban legalább kétszer vagy 3 alkalommal az elmúlt 24 hónapban), akik nem hajlandóak az orvosi kezelésre, vagy SCD fenotípus miatt nem tud hidroxi-karbamidot használni a bíráló bizottság jóváhagyásával

Felvételi kritériumok a 2. réteghez: Felnőttek 15,00-45,99 éves korig a beiratkozáskor

Sarlósejtes vérszegénységben (Hb SS vagy Sß° Thalassemia) szenvedő résztvevők, akik a beiratkozáskor 15.00-45.99 évesek ÉS akiknél az alábbiak közül egy vagy több van:

1. Életkor 15,00 - 45,99 év az A szegmensben

2. Sarlósejtes vérszegénységben (Hb SS vagy Sß° Thalassemia) szenvedő résztvevők, akiknél az alábbiak közül egy vagy több van:

   1. Neurológiai esemény, amely 24 óránál hosszabb ideig tartó fokális neurológiai deficitet eredményez (a stroke klasszikus klinikai definíciója, amely nem igényli az agy képalkotó vizsgálatát), VAGY olyan fokális neurológiai esemény, amely a T2-súlyozott vagy FLAIR képeken rendellenességeket eredményezett MRI-vizsgálattal, ami a következőket jelzi: akut infarktus, más ésszerű orvosi magyarázat nélkül (a stroke meghatározása agyi MRI képalkotással alátámasztva), VAGY mindkettő.
   2. Két vagy több akut mellkasi szindróma (ACS) epizódja a kórelőzményben a beiratkozást megelőző 2 évben, annak ellenére, hogy a szupportív ellátást (pl. asztma terápia és/vagy hidroxi-karbamid);
   3. Évente három vagy több súlyos vazookkluzív fájdalomkrízis a kórtörténetben a beiratkozást megelőző 2 éves időszakban a szupportív kezelési intézkedések (azaz fájdalomcsillapítási terv és/vagy hidroxi-karbamidos kezelés) ellenére; a priapizmussal, oszteonekrózissal vagy bármely sarlóval összefüggő szövődményhez kapcsolódó fájdalmas epizódok elfogadhatók;
   4. Rendszeres vörösvérsejt-transzfúziós terápia alkalmazása, amelynek meghatározása szerint évente legalább 8 vörösvérsejt-transzfúziót kapnak ≥1 évig a felvételt megelőző 12 hónapban az érelzáródásos klinikai szövődmények (pl. fájdalom, stroke és akut mellkasi szindróma);
   5. A tricuspidalis billentyű regurgitáns sugársebessége (TRJV) ≥ 2,7 m/sec echokardiográfiás lelet.

Kizárási kritériumok:

1. Olyan résztvevők, akiknek van egy HLA-val egyező testvérük, aki képes és hajlandó csontvelőt adományozni. Nem zárják ki azokat a betegeket sem, akiknek HLA-val egyező, nem rokon donora van.
2. Kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés a beiratkozás előtti 6 hétben (jelenleg olyan gyógyszeres kezelés, amelynél a klinikai tünetek előrehaladása vagy radiológiai lelet mutatkozik).
3. HIV-fertőzés bizonyítéka vagy ismert HIV-pozitív szerológia.
4. Résztvevők, akik korábban hematopoetikus sejttranszplantáción (HCT) részesültek.
5. Résztvevők, akik encephaloduroarteriosynangiosis (EDAS) eljáráson estek át a beiratkozást megelőző 6 hónapban
6. Olyan résztvevők, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át
7. Azok a résztvevők, akik részt vettek egy másik klinikai vizsgálatban, amelyben a beteg a felvételt követő 3 hónapon belül egy gyógyszert vagy eszközt vizsgálati vagy nem-label-használatban kapott.
8. Terhes vagy szoptató nőstények.
9. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan autoimmun betegségben szenvedők, akik aktív orvosi kezelést (immunszuppresszív terápia vagy kemoterápia) igényelnek, ami a helyi vezető kutató megítélése szerint azt jelzi, hogy a beteg nem tolerálja a transzplantációt.
10. Fogamzóképes nők (beleértve az összes 10 évesnél idősebb nőt, kivéve, ha a beleegyezés időpontja előtt legalább 1 évvel posztmenopauzás vagy műtétileg sterilizáltak), akik nem vállalnak két (2) hatékony fogamzásgátlási módszert egyidejűleg, vagy nem járul hozzá a valódi absztinencia gyakorlásához, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával, a beleegyezés aláírásától a transzplantációt követő 12 hónapig.
11. Férfiak (még akkor is, ha műtéti sterilizáltak), akik nem járulnak hozzá a hatékony akadálymentes fogamzásgátlás gyakorlásához, vagy akik nem vállalják a valódi absztinencia gyakorlását a beleegyezés aláírásától a transzplantációt követő 12 hónapig.
12. Antidonor specifikus HLA antitestek jelenléte. A HLA antitest jelenlétét és specifitását szilárd fázisú immunoassay-k határozzák meg. Az antidonor-specifikus HLA antitest akkor tekinthető pozitívnak, ha az átlagos fluoreszcencia intenzitás (MFI) magasabb, mint az egyes intézmények által meghatározott határérték. Az ajánlott küszöbértékek MFI >1000 a HLA-A, -B és DRB1 ellenes donorspecifikus antitestek esetén, és MFI >2000 a HLA-C, DQB1 és DPB1 esetében. Ezt meg kell mérni a végső donorkiválasztás előtt, és < 100 nappal az A szegmensbe történő felvétel előtt (lehetőleg < 30 nappal az A szegmensbe történő felvétel előtt). Ha az MFI > 1000 a HLA-A, -B, DRB1 és/vagy MFI > 2000 a HLA-C, DQB1 és DPB1 esetében, a dokumentációt be kell nyújtani a DCC koordinátornak, hogy a protokollelnök és/vagy jóváhagyás megtekinthesse. vagy Protocol Officer a beiratkozás előtt