Haplo-identieke beenmergtransplantatie bij sikkelcelpatiënten (BMTCTN1507)

Inclusiecriteria:

Adequate fysieke functie zoals gemeten door elk van de volgende:

1. Een prestatiescore van Karnofsky/Lansky van ≥ 60.
2. Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 40%; of LV verkortingsfractie > 26% door cardiaal echocardiogram of door Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) scan.
3. Longfunctie: Pulsoximetrie met een baseline O2-saturatie van ≥ 85% en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) > 40% (gecorrigeerd voor hemoglobine).
4. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd en geschatte of gemeten creatinineklaring ≥ 70 ml/min/1,73 m²

5. Leverfunctie:

   1. Serum geconjugeerd (direct) bilirubine < 2x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium. Deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van hyperhemolyse, of een ernstige daling van hemoglobine na bloedtransfusie, worden niet uitgesloten.
   2. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 5x bovengrens van normaal volgens lokaal laboratorium.
6. Lever-MRI met behulp van een gevalideerde methodologie per instellingsvoorkeur (T2* of R2* of door ferriscan [R2 MRI]) voor schatting van het ijzergehalte in de lever is vereist voor deelnemers die momenteel ≥8 verpakte rode bloedceltransfusies per jaar ontvangen gedurende ≥1 jaar of ≥20 verpakte rode bloedceltransfusies hebben gekregen (cumulatief gedurende het hele leven). Deelnemers met een ijzergehalte in de lever ≥ 10 mg Fe/g droog levergewicht volgens lever-MRI moeten een gastro-enterologisch/hepatologisch consult hebben met leverbiopsie en histologisch onderzoek, inclusief documentatie van de afwezigheid van cirrose, overbruggende fibrose en actieve hepatitis.

7. Deelnemers moeten HLA-getypeerd zijn met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering op HLA-A, -B, -C, DRB1, en beschikken over:

   Een HLA haploidentieke eerstegraads relatieve donor (ouders, broers en zussen of halfbroers en zussen, of kinderen) met 2, 3 of 4 (van de 8) HLA-mismatches die bereid en in staat is om beenmerg te doneren. Een unidirectionele mismatch in ofwel de graft-versus-host- of host-versus-graftrichting wordt als een mismatch beschouwd. De donor en ontvanger moeten HLA-identiek zijn voor ten minste één antigeen (met behulp van op DNA gebaseerde typering met hoge resolutie) op de volgende genetische loci: HLA-A, HLA-B, HLA-C en HLA-DRB1. Het voldoen aan dit criterium wordt beschouwd als voldoende bewijs dat de donor en ontvanger één HLA-haplotype delen, en typering van aanvullende familieleden is niet vereist. Bevestigende donor-HLA-typering moet < 100 dagen voorafgaand aan inschrijving in segment A zijn voltooid

8. Donoren van navelstrengbloed of perifere bloedstamcellen worden niet geaccepteerd.

Inclusiecriteria voor Stratum 1: kinderen van 5.00 - 14.99 jaar bij inschrijving

1. Leeftijd 5.00 - 14.99 jaar bij inschrijving in Segment A

2. Deelnemers met sikkelcelanemie (Hb SS of Sß° thalassemie) die een of meer van de volgende symptomen hebben:

   1. Een neurologische gebeurtenis resulterend in focale neurologische uitval die ≥ 24 uur aanhield (klassieke klinische definitie van beroerte, waarvoor geen beeldvormingsonderzoek van de hersenen nodig is) OF een focale neurologische gebeurtenis resulterend in afwijkingen op T2-gewogen of FLAIR-beelden met behulp van een MRI-scan, indicatief voor een acuut infarct, zonder andere redelijke medische verklaring (definitie van een beroerte ondersteund door MRI-scans van de hersenen), OF beide.
   2. Abnormale transcraniale Doppler (TCD) meting met een getimede gemiddelde maximale gemiddelde snelheid van ten minste 200 cm/sec in het terminale gedeelte van de interne halsslagader of het proximale gedeelte van de middelste cerebrale arterie of als de beeldvormende TCD-methode wordt gebruikt > 185 cm/sec plus aanwijzingen voor intracraniële vasculopathie.
   3. Stil herseninfarct gedefinieerd als een infarctachtige laesie op basis van een MRI-signaalafwijking van ten minste 3 mm in één dimensie en zichtbaar in twee vlakken op FLAIR- of T2-gewogen beelden (of vergelijkbaar beeld met 3D-beeldvorming) en gedocumenteerd neurologisch onderzoek uitgevoerd door een neuroloog die aantoont dat de deelnemer een normaal neurologisch onderzoek heeft of een afwijking bij onderzoek die niet kan worden verklaard door de locatie van de hersenlaesie(s).
   4. Acute ernstige vaso-occlusieve pijnepisoden die ziekenhuisopname vereisen en weerbarstig zijn tot maximale medische therapie. Afleveringen van pijn worden beoordeeld door een geselecteerde commissie.
   5. Eén episode van acuut thoraxsyndroom resulterend in opname op de intensive care waarvoor niet-mechanische beademingsondersteuning nodig is: eenvoudige neuscanule, gezichtsmasker dat zuurstof vereist (ventimasker, non-rebreather), eenvoudige neuscanule, gezichtsmasker O2 (bijv. ventimask, rebreather), CPAP, SiPAP, BiPAP, high flow nasal canule (HFNC) of invasieve mechanische beademingsondersteuning (geleverd door ETT of trach).
   6. Rechterhartkatheterisatie bevestigde pulmonale arteriële druk >25 mmHG of gemiddelde pulmonale vasculaire weerstand 206(57-421) dyn·s·cm-5
   7. Essentiële hypertensie op antihypertensiva> 95% bovengrens van normale leeftijd (zoals gedefinieerd volgens de American Academy of Pediatrics)
   8. Recidiverend priapisme (afleveringen van ten minste 4 uur, ten minste twee keer in de afgelopen 12 maanden of 3 keer in de afgelopen 24 maanden) onwillig voor medische behandeling of niet in staat om hydroxyurea te gebruiken vanwege SCD-fenotype met goedkeuring van de jurycommissie

Inclusiecriteria voor Stratum 2: Volwassenen van 15.00 - 45.99 jaar bij inschrijving

Deelnemers met sikkelcelanemie (Hb SS of Sß° Thalassemie) die 15.00 - 45.99 jaar oud zijn bij inschrijving EN die een of meer van de volgende symptomen hebben:

1. Leeftijd 15.00 - 45.99 jaar bij Segment A-inschrijving

2. Deelnemers met sikkelcelanemie (Hb SS of Sß° Thalassemie) die een of meer van de volgende symptomen hebben:

   1. Een neurologische gebeurtenis resulterend in focale neurologische uitval die ≥ 24 uur aanhield (klassieke klinische definitie van beroerte, waarvoor geen beeldvormingsonderzoek van de hersenen nodig is) OF een focale neurologische gebeurtenis resulterend in afwijkingen op T2-gewogen of FLAIR-beelden met behulp van een MRI-scan, indicatief voor een acuut infarct, zonder andere redelijke medische verklaring (definitie van een beroerte ondersteund door MRI-scans van de hersenen), OF beide.
   2. Voorgeschiedenis van twee of meer episodes van acuut chest syndroom (ACS) in de periode van 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving, ondanks het instellen van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. astmatherapie en/of hydroxyurea);
   3. Geschiedenis van drie of meer ernstige vaso-occlusieve pijncrises per jaar in de periode van 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving ondanks instelling van ondersteunende zorgmaatregelen (d.w.z. een pijnbeheersingsplan en/of behandeling met hydroxyurea); pijnlijke episoden die verband houden met priapisme, osteonecrose of een sikkelgerelateerde complicatie zijn acceptabel;
   4. Toediening van reguliere erytrocytentransfusietherapie, gedefinieerd als het ontvangen van ≥ 8 verpakte rode bloedceltransfusies per jaar gedurende ≥ 1 jaar in de 12 maanden voorafgaand aan inschrijving om vaso-occlusieve klinische complicaties (d.w.z. pijn, beroerte en acuut chest syndroom);
   5. Een echocardiografische bevinding van tricuspidalis klep regurgitant jet velocity (TRJV) ≥ 2,7 m/sec.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die een HLA-gematchte broer of zus hebben die beenmerg kan en wil doneren. Patiënten met een HLA-gematchte niet-verwante donor worden niet uitgesloten.
2. Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie in de 6 weken vóór inschrijving (momenteel medicatiegebruik met bewijs van progressie van klinische symptomen of radiologische bevindingen).
3. Bewijs van HIV-infectie of bekende HIV-positieve serologie.
4. Deelnemers die eerder een hematopoëtische celtransplantatie (HCT) hebben ondergaan.
5. Deelnemers die een Encephaloduroarteriosynangiosis (EDAS)-procedure hebben gehad in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
6. Deelnemers die eerder een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
7. Deelnemers die hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek waarin de patiënt binnen 3 maanden na inschrijving een experimenteel of off-label gebruik van een geneesmiddel of hulpmiddel heeft gekregen.
8. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Deelnemers met een klinisch significante, ongecontroleerde auto-immuunziekte die actieve medische behandeling vereist (immunosuppressieve therapie of chemotherapie), die naar het oordeel van de lokale hoofdonderzoeker aangeeft dat de patiënt de transplantatie niet kon verdragen.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (om alle vrouwelijke deelnemers ouder dan 10 jaar te omvatten, tenzij postmenopauzaal gedurende minimaal 1 jaar vóór het tijdstip van toestemming of chirurgisch gesteriliseerd), die er niet mee instemmen om twee (2) effectieve anticonceptiemethoden toe te passen tegelijkertijd, of niet akkoord gaan met echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 12 maanden na de transplantatie.
11. Mannen (zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn) die er niet mee instemmen om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen, of die er niet mee instemmen om echte onthouding toe te passen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met 12 maanden na de transplantatie.
12. Aanwezigheid van antidonorspecifieke HLA-antilichamen. Aanwezigheid en specificiteit van HLA-antilichamen zullen worden bepaald door middel van vaste-fase-immunoassays. Een antidonorspecifiek HLA-antilichaam wordt als positief beschouwd wanneer de gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) hoger is dan de door elke instelling gedefinieerde grenswaarde. Aanbevolen afkapwaarden zijn MFI >1000 voor donorspecifiek antilichaam tegen HLA-A, -B en DRB1 en MFI >2000 voor HLA-C, DQB1 en DPB1. Dit moet worden gemeten vóór de definitieve donorselectie, en < 100 dagen vóór inschrijving in Segment A (bij voorkeur < 30 dagen vóór inschrijving in Segment A). Als MFI >1000 voor donorspecifiek antilichaam tegen HLA-A, -B, DRB1 en/of MFI >2000 voor HLA-C, DQB1 en DPB1, moet documentatie worden ingediend bij de DCC-coördinator ter beoordeling en goedkeuring door een Protocolvoorzitter en/ of Protocolfunctionaris voorafgaand aan de inschrijving