Doxiciclina para proteger el músculo cardíaco después de un ataque cardíaco

Fondo:

Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) se activan en la isquemia miocárdica, digiriendo componentes estructurales clave en el músculo cardíaco en el marco del infarto de miocardio y la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (Schulz, 2007, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 211-42).

El antibiótico doxiciclina es el único fármaco aprobado como inhibidor de MMP por Health Canada y la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la periodontitis y la rosácea en dosis subantimicrobianas.

La doxiciclina disminuye la proteólisis intracelular, mejora la función cardiaca y reduce el tamaño del infarto en modelos animales de lesión por isquemia-reperfusión (Cheung et al, 2002, Circulation 101:1833-39; Villarreal et al, 2003, Circulation 208:1487-92).

TIPTOP (Cerisano et al, 2014, Eur Heart J 35: 184-91) fue un ensayo aleatorizado abierto (110 pacientes) que estudió el efecto de la doxiciclina durante 1 semana administrada después de una intervención coronaria percutánea (ICP) en pacientes con IAMCEST. Los pacientes que recibieron doxiciclina mostraron índices ecocardiográficos mejorados a los 6 meses en relación con los controles no tratados: índice de volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDVi) -8 ml ± 14 ml (p = 0,004), índice de volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESVi) -6 ml ± 12 ml (P = 0,02) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) +5% ± 12% (P = 0,04). También mostraron una disminución del tamaño de los infartos (-6 %, P = 0,05) mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

Justificación del estudio:

El estudio piloto TIPTOP mostró ser prometedor para la terapia con doxiciclina para disminuir la remodelación ventricular adversa posterior a la ICP en pacientes con STEMI. Los modelos animales sugieren que la activación de MMP ocurre temprano en la reperfusión (dentro de los 5 minutos) después de una isquemia severa, y el piloto TIPTOP mostró que el tratamiento temprano puede resultar en un beneficio clínico medible. Sin embargo, el piloto TIPTOP fue un estudio abierto y utilizó un enfoque de baja resolución para medir los resultados clínicos.

Este es un ensayo de Fase II a pequeña escala, de un solo centro, con doble ciego, e incluye el uso de imágenes por resonancia magnética para medir los resultados primarios (LVESVi) y secundarios (FEVI y LVEDVi). Los investigadores anticipan los efectos beneficiosos de la doxiciclina, con pacientes que muestran niveles más bajos de LVESVi y LVEDVi, aumento de la FEVI en la resonancia magnética y reducción del tamaño del infarto, en comparación con el placebo a los 3 meses. Los investigadores también esperan que las tasas de hospitalización y mortalidad por eventos cardíacos se reduzcan en estos pacientes.

Si tiene éxito, el objetivo general es desarrollar un ensayo multicéntrico, aleatorizado, ciego, controlado con placebo para examinar el efecto de la terapia temprana con doxiciclina en el contexto de STEMI.