Un estudio de fase inicial de venetoclax, lenalidomida y rituximab/hialuronidasa en linfomas de crecimiento lento que han reaparecido después del tratamiento o que no han respondido al tratamiento

Criterios de inclusión:

Formulario de consentimiento informado firmado

• Capacidad y disposición para cumplir con los requisitos del protocolo de estudio.
• Capaz de tragar medicamentos orales enteros
• Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia sistémica previa.
• Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B indolente confirmado histológicamente de cualquiera de los siguientes subtipos reconocidos por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): linfoma folicular y linfoma de la zona marginal. Los pacientes con linfoma no hodgkiniano indolente (iNHL) deben haber recibido al menos 1 tratamiento previo
• Los pacientes deben tener una indicación para el tratamiento según los criterios del Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) en opinión del investigador.
• Enfermedad medible radiográficamente mediante tomografía computarizada (TC), definida como al menos un ganglio > 1,5 cm de tamaño
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio de estrategia de mitigación y evaluación de riesgos de lenalidomida (REMS), y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.
• Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa REMS de lenalidomida.
• Capaz de tomar aspirina (81 o 325 mg) diariamente como anticoagulación profiláctica. Los pacientes con intolerancia a la aspirina (AAS) pueden utilizar heparina de bajo peso molecular o equivalente. La incapacidad de tomar cualquier forma de profilaxis excluye la participación
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL (a menos que sea causada por una enfermedad subyacente, establecida por una extensa afectación de la médula ósea o como resultado de un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por un linfoma según el investigador)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L (a menos que sea causado por una enfermedad subyacente, establecida por una extensa afectación de la médula ósea o como resultado de un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por un linfoma según el investigador)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (a menos que sea causado por una enfermedad subyacente, establecida por una extensa afectación de la médula ósea o como resultado de un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por un linfoma según el investigador)
• Razón normalizada internacional > 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) = < 1,5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min, calculado con el uso del aclaramiento de creatinina de 24 horas o la ecuación modificada de Cockcroft-Gault
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (o =< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 14 días anteriores al registro.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax y lenalidomida o 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que sea más largo * Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período

  * Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o o útero) * Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre * La confiabilidad de la abstinencia sexual debe ser evaluada en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: * Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un anticonceptivo adicional método que juntos dan como resultado una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de rituximab y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax y lenalidomida, lo que sea más largo. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período * Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de rituximab para evitar exponer el embrión * La confiabilidad de la sexualidad la abstinencia debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio Fármacos del estudio

• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma
• No se permite un alotrasplante previo de células madre si el paciente tiene menos de 4 meses desde el trasplante y tiene una enfermedad activa de injerto contra huésped o inmunosupresión.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves a anticuerpos monoclonales humanizados
• Uso previo de lenalidomida o venetoclax u otros inhibidores de la familia BCL2; se permite el rituximab previo siempre y cuando continúen expresando CD20 y no sean refractarios al rituximab, según se define como: * No respondieron (al menos una respuesta parcial [PR]) al rituximab o al tratamiento con quimiorregimen de rituximab (R) * Tiempo hasta la progresión de la enfermedad < 6 meses después de la última dosis de rituximab
• Antecedentes de otras neoplasias malignas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados * Son elegibles las pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales o escamosas tratado de forma curativa o melanoma de la piel en estadio 1 o carcinoma in situ del cuello uterino * Las pacientes con una neoplasia maligna que ha sido tratada con cirugía sola con intención curativa también será excluida. Las personas en remisión documentada sin tratamiento durante >= 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del investigador.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente, incluida la enfermedad renal que impediría la administración de quimioterapia o enfermedad pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo)
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores al registro
• Requiere el uso de warfarina (debido a las posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina)
• Recibió los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores al registro: * Terapia con esteroides con intención antineoplásica * Inhibidores fuertes y moderados de CYP3A * Inductores fuertes y moderados de CYP3A * Toronja consumida, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o fruta en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis Presencia de resultados positivos en las pruebas para el virus de la hepatitis B (VHB), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) * Pacientes que son positivos para el anticuerpo contra el VHC deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ser elegibles para participar en el estudio * Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos y HBsAg negativo) pueden ser incluidos si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales.
• Infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o necesidad de vacunas de virus vivos en cualquier momento durante el tratamiento del estudio
• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 6 semanas anteriores al comienzo del ciclo 1, día 1) que no sea para diagnóstico
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa