维奈托克、来那度胺和利妥昔单抗/透明质酸酶在治疗后复发或对治疗无反应的缓慢生长淋巴瘤中的早期研究

纳入标准：

签署知情同意书

• 遵守研究方案要求的能力和意愿
• 能够吞服整个口服药物
• 患者必须至少接受过一次全身治疗
• 组织学证实的惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 属于世界卫生组织 (WHO) 分类认可的以下任何亚型：滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。 惰性非霍奇金淋巴瘤 (iNHL) 患者应至少接受过 1 次既往治疗
• 根据研究者的意见，患者必须符合 Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) 标准的治疗指征
• 通过计算机断层扫描 (CT) 扫描放射学可测量的疾病，定义为至少一个淋巴结大小 > 1.5 cm
• 所有研究参与者都必须注册到强制性来那度胺风险评估和缓解策略 (REMS) 计划中，并且愿意并能够遵守 REMS 计划的要求
• 具有生育潜力的女性必须按照来那度胺 REMS 计划的要求进行定期妊娠测试
• 能够每天服用阿司匹林（81 或 325 毫克）作为预防性抗凝药。 对阿司匹林 (ASA) 不耐受的患者可以使用低分子肝素或等效物。 无法采取任何形式的预防措施排除参与
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0、1 或 2
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（除非由基础疾病引起，如由广泛的骨髓受累确定或由研究者认为继发于脾脏受淋巴瘤受累的脾功能亢进）
• 嗜中性粒细胞绝对计数 >= 1.0 x 10^9/L（除非由基础疾病引起，如广泛骨髓受累或研究者认为脾功能亢进继发于淋巴瘤受累）
• 血小板计数 >= 75 x 10^9/L（除非由基础疾病引起，如广泛的骨髓受累或研究者认为继发于脾脏受累的淋巴瘤引起的脾功能亢进）
• 对于未接受抗凝治疗的患者，国际标准化比率 > 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 部分凝血活酶时间 (PTT) 或激活的 PTT (aPTT) =< 1.5 x ULN
• 肌酐清除率 >= 60 mL/min，使用 24 小时肌酐清除率或改良的 Cockcroft-Gault 方程计算
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（或 =< 3 x ULN，对于有记录的吉尔伯特综合征患者）
• 育龄妇女必须在注册前 14 天内的血清或尿液妊娠试验结果为阴性

• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间保持节制（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法，并在最后一剂维奈托克和来那度胺后至少 30 天或最后一次利妥昔单抗给药后 12 个月，以时间较长者为准 * 在此期间女性不得捐卵

  * 如果女性处于月经初潮，未达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫） * 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器 * 节欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及患者的首选和通常生活方式进行评估。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下： * 对于有生育能力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套和额外的避孕药具在治疗期间和利妥昔单抗末次给药后至少 6 个月内以及维奈托克和来那度胺末次给药后至少 30 天内共同导致每年失败率 < 1% 的方法，以时间较长者为准。 男性在同一时期必须避免捐精 * 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间保持禁欲或使用避孕套，并在最后一剂利妥昔单抗后至少 6 个月内使用，以避免暴露胚胎 * 性行为的可靠性应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估禁欲。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法

排除标准：

已知对任何研究药物过敏

• 已知淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)
• 如果患者距离移植不到 4 个月并且患有活动性移植物抗宿主病或正在接受免疫抑制，则不允许进行先前的同种异体干细胞移植
• 对人源化单克隆抗体有严重过敏反应史
• 之前使用过来那度胺或维奈托克或其他 BCL2 家族抑制剂；只要他们继续表达 CD20 并且不是利妥昔单抗难治性定义为：* 对利妥昔单抗或利妥昔单抗 (R)-chemoregimen 治疗无反应（至少部分反应 [PR]），则允许使用利妥昔单抗 * 疾病进展时间最后一次利妥昔单抗给药后 < 6 个月
• 可能影响方案依从性或结果解释的其他恶性肿瘤病史 * 有根治性基底细胞癌或鳞状细胞癌或 1 期皮肤黑色素瘤或宫颈原位癌病史的患者符合条件 * 恶性肿瘤患者已单独接受具有治愈目的的手术治疗也将被排除在外。 研究者可酌情纳入入组前 2 年以上未经治疗记录缓解的个体
• 可能影响方案依从性或结果解释或可能增加患者风险的重大、不受控制的伴随疾病的证据，包括会妨碍化疗给药的肾脏疾病或肺部疾病（包括阻塞性肺病和支气管痉挛病史）
• 参加研究时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院（与完成抗生素疗程有关）的重大感染发作) 注册前 4 周内
• 需要使用华法林（因为潜在的药物相互作用可能会增加华法林的暴露）
• 注册前 7 天内接受过以下药物治疗： * 以抗肿瘤为目的的类固醇治疗 * 强和中度 CYP3A 抑制剂 * 强和中度 CYP3A 诱导剂 * 食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙（包括含有塞维利亚橙的果酱）或明星第一次服用维奈托克前 3 天内吃水果
• 有临床意义的肝病病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化 乙型肝炎病毒 (HBV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎 (HCV) 抗体检测呈阳性 * 患者HCV 抗体呈阳性 聚合酶链反应 (PCR) 必须为 HCV 阴性才有资格参与研究 * 可能包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为阳性总乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 和阴性 HBsAg）的患者如果检测不到 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA)。 这些患者必须愿意接受每月一次的 DNA 检测。
• 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或人类 T 细胞白血病病毒 1 (HTLV-1)
• 在研究治疗开始前 28 天内收到活病毒疫苗或在研究治疗期间的任何时间需要活病毒疫苗
• 怀孕或哺乳期，或打算在研究期间怀孕
• 除诊断外，最近进行过大手术（第 1 周期开始前 6 周内，第 1 天）
• 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
• 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏