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Um estudo de fase inicial de Venetoclax, Lenalidomida e Rituximab/Hialuronidase em linfomas de crescimento lento que voltaram após o tratamento ou não responderam ao tratamento

28 de novembro de 2023 atualizado por: Thomas Jefferson University

Um estudo de Fase I de Venetoclax + Lenalidomida + Rituximabe Hialuronidase em Linfoma Não-Hodgkin Indolente Recidivante ou Refratário (R/R) (NHLi).

Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de venetoclax quando administrado em conjunto com lenalidomida e rituximabe hialuronidase no tratamento de pacientes com linfoma folicular e linfoma de zona marginal que voltaram após o tratamento (recidiva) ou não responderam ao tratamento (refratário). Venetoclax pode interromper o crescimento de células cancerígenas bloqueando a ação de uma proteína chamada Bcl-2, que ajuda as células cancerígenas a sobreviver. A imunoterapia com lenalidomida pode induzir alterações no sistema imunológico do corpo e pode interferir na capacidade das células tumorais de crescer e se espalhar. A imunoterapia com anticorpos monoclonais, como rituximabe e rituximabe hialuronidase, pode ajudar o sistema imunológico do corpo a atacar o câncer e pode interferir na capacidade das células tumorais de crescer e se espalhar. O objetivo desta pesquisa é determinar se a combinação de três drogas, venetoclax, lenalidomida e rituximabe hialuronidase é segura para administrar em pacientes cujo linfoma de baixo grau (folicular ou zona marginal) voltou após a terapia inicial ou não respondeu a terapia inicial.

Visão geral do estudo

Descrição detalhada

OBJETIVO PRIMÁRIO:

I. Para determinar a segurança (e a dose recomendada de fase 2 [RP2D]), da combinação de venetoclax, lenalidomida e rituximabe hialuronidase em pacientes com linfoma folicular (FL) recidivante/refratário (R/R) e linfoma de zona marginal ( MZL).

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Determinar a taxa de resposta geral (ORR) com rituximabe hialuronidase, venetoclax e lenalidomida.

II. Determinar a sobrevida livre de progressão de 2 anos (PFS) com rituximabe hialuronidase, venetoclax e lenalidomida.

III. Determinar a sobrevida global (OS) após terapia com rituximabe hialuronidase, venetoclax e lenalidomida.

OBJETIVOS DO ESTUDO CORRELATIVO:

I. Descrever as mudanças no nível de expressão e razão de expressão entre membros da família BCL-2 anti-apoptóticos e pró-apoptóticos antes e depois da terapia com venetoclax/lenalidomida/rituximabe hialuronidase para cada paciente.

II. Examine a paisagem metabólica antes e depois de venetoclax/lenalidomida/rituximabe hialuronidase e seus efeitos no metabolismo mitocondrial.

III. Descrever os efeitos imunológicos do venetoclax e seus efeitos nas citocinas séricas e em diferentes subconjuntos de células imunes (por exemplo, células B, células T, células dendríticas, etc.), além de marcadores de ativação de células T e expressão de proteínas de ponto de verificação imune.

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de venetoclax.

O paciente recebe venetoclax por via oral (PO) uma vez ao dia (QD) nos dias 1-28. Começando o ciclo 2, os pacientes recebem lenalidomida PO QD nos dias 1-21. Os pacientes também recebem rituximabe por via intravenosa (IV) nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo 2 e rituximabe hialuronidase (se não houver reação significativa à infusão ao rituximabe) por via subcutânea (SC) no dia 1 dos ciclos 4, 6, 8, 10, e 12. Os pacientes podem receber rituximabe IV (em vez de rituximabe hialuronidase) nos dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos 4, 6, 8, 10 e 12 se o paciente precisar de rituximabe IV na opinião do médico assistente. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 12 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 30 dias e depois por até 5 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

30

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
        • Recrutamento
        • Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University
        • Contato:
          • Ubaldo Martinez-Outschoorn, MD
          • Número de telefone: 215-503-0432
        • Contato:
          • Ubaldo.Martinez-Outschoorn@jefferson.edu
        • Investigador principal:
          • Ublado Martinez-Outschoorn, MD

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

Formulário de consentimento informado assinado

  • Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo
  • Capaz de engolir medicamentos orais inteiros
  • Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica prévia
  • Linfoma não Hodgkin indolente de células B (NHL) histologicamente confirmado de qualquer um dos seguintes subtipos reconhecidos pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS): linfoma folicular e linfoma de zona marginal. Pacientes com linfoma não-Hodgkin indolente (iNHL) devem ter recebido pelo menos 1 terapia anterior
  • Os pacientes devem ter indicação de tratamento pelos critérios do Groupe d'Etude des Lymphomas Folliculaires (GELF) na opinião do investigador
  • Doença mensurável radiograficamente por tomografia computadorizada (TC), definida como pelo menos um nódulo > 1,5 cm de tamanho
  • Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa obrigatório de estratégia de mitigação e avaliação de risco de lenalidomida (REMS) e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS
  • As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez agendado conforme exigido no programa REMS de lenalidomida
  • Capaz de tomar aspirina (81 ou 325 mg) diariamente como anticoagulação profilática. Pacientes intolerantes à aspirina (AAS) podem usar heparina de baixo peso molecular ou equivalente. A incapacidade de tomar qualquer forma de profilaxia exclui a participação
  • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2
  • Hemoglobina >= 9 g/dL (a menos que causada por doença subjacente, conforme estabelecido por envolvimento extenso da medula óssea ou como resultado de hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador)
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L (a menos que causada por doença subjacente, conforme estabelecido por extenso envolvimento da medula óssea ou como resultado de hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador)
  • Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L (a menos que causada por doença subjacente, conforme estabelecido por extenso envolvimento da medula óssea ou como resultado de hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador)
  • Razão normalizada internacional > 1,5 x limite superior do normal (LSN) para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica
  • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) = < 1,5 x LSN
  • Depuração de creatinina >= 60 mL/min, calculada com o uso da depuração de creatinina de 24 horas ou equação modificada de Cockcroft-Gault
  • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
  • Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (ou =< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de soro ou urina até 14 dias antes do registro
  • Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax e lenalidomida ou 12 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo *Mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período

    * Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ ou útero) * Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre * A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliados em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

  • Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo: método que juntos resultam em uma taxa de falha de < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose de rituximabe e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax e lenalidomida, o que for mais longo. Os homens devem abster-se de doar esperma nesse mesmo período a abstinência deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo medicamentos do estudo

  • Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma
  • O transplante alogênico prévio de células-tronco não é permitido se o paciente estiver a menos de 4 meses do transplante e tiver doença ativa do enxerto contra o hospedeiro ou imunossuprimido
  • História de reações alérgicas graves a anticorpos monoclonais humanizados
  • Uso prévio de lenalidomida ou venetoclax ou outros inibidores da família BCL2; o rituximabe prévio é permitido desde que continuem a expressar CD20 e não sejam refratários ao rituximabe, conforme definido como: * Não respondeu (pelo menos uma resposta parcial [PR]) ao rituximabe ou à terapia com rituximabe (R)-quimiorregime * Tempo até a progressão da doença < 6 meses após a última dose de rituximabe
  • História de outra malignidade que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados * Pacientes com história de carcinoma basocelular ou escamoso tratado curativamente ou melanoma de estágio 1 da pele ou carcinoma in situ do colo do útero são elegíveis * Pacientes com malignidade que foi tratado apenas com cirurgia com intenção curativa também será excluído. Indivíduos em remissão documentada sem tratamento por >= 2 anos antes da inscrição podem ser incluídos a critério do investigador
  • Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados ou que possam aumentar o risco para o paciente, incluindo doença renal que impeça a administração de quimioterapia ou doença pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo)
  • Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes do registro
  • Requer o uso de varfarina (devido a possíveis interações medicamentosas que podem potencialmente aumentar a exposição à varfarina)
  • Recebeu os seguintes agentes no prazo de 7 dias antes do registro: * Terapia com esteróides para fins antineoplásicos * Inibidores fortes e moderados do CYP3A * Indutores fortes e moderados do CYP3A * Toranja consumida, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou estrelas fruta dentro de 3 dias antes da primeira dose de venetoclax
  • História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose Presença de resultados de testes positivos para o vírus da hepatite B (HBV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C (HCV) * Pacientes que são positivos para o anticorpo HCV devem ser negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para participação no estudo * Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definido como anticorpo central total positivo para hepatite B [HBcAb] e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB for indetectável. Esses pacientes devem estar dispostos a passar por testes mensais de DNA.
  • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1)
  • Recebimento de vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou necessidade de vacinas de vírus vivo a qualquer momento durante o tratamento do estudo
  • Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo
  • Cirurgia de grande porte recente (dentro de 6 semanas antes do início do ciclo 1, dia 1) exceto para diagnóstico
  • Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
  • Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (venetoclax, lenalidomida, rituximabe, hialuronidase)
O paciente recebe venetoclax PO QD nos dias 1-28. Começando o ciclo 2, os pacientes recebem lenalidomida PO QD nos dias 1-21. Os pacientes também recebem rituximabe IV nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo 2 e rituximabe hialuronidase (se não houver reação significativa à infusão ao rituximabe) SC no dia 1 dos ciclos 4, 6, 8, 10 e 12. Os pacientes podem receber rituximabe IV (em vez de rituximabe hialuronidase) nos dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos 4, 6, 8, 10 e 12 se o paciente precisar de rituximabe IV na opinião do médico assistente. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 12 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Dado PO
Outros nomes:
  • ABT-199,
  • 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4
  • 1257044-40-8,
  • 4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)- 2-(1H-pirrolo(2,3-b)piridin-5-iloxi)benzamida,
  • ABT-0199,
  • ABT199,
  • RG7601,
  • GDC-0199,
Dado IV
Outros nomes:
  • IDEC-C2B8
  • 174722-31-7,
  • 687451,
  • ABP 798,
  • BI 695500,
  • Anticorpo Monoclonal C2B8,
  • Anticorpo Quimérico Anti-CD20,
  • CT-P10,
  • IDEC-102,
  • Anticorpo Monoclonal IDEC-C2B8,
  • MabThera,
  • PF-05280586,
  • Rituxan,
  • Rituximabe,
  • RITUX
Dado SC
Outros nomes:
  • Rituximabe/Hialuronidase Humana
  • Rituxan Hycela,
  • Rituximabe Mais Hialuronidase,
  • Rituximabe/Hialuronidase,
Dado PO
Outros nomes:
  • CC-5013
  • Revlimid
  • CC5013
  • 191732-72-6,
  • 3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona,
  • 703813,
  • CDC 501,
  • lenalidomida,

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de toxicidades limitantes de dose
Prazo: Durante os primeiros 56 dias de terapia
As incidências de toxicidade avaliadas e classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5.0 serão tabuladas por coorte de pacientes.
Durante os primeiros 56 dias de terapia

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de resposta geral
Prazo: No final do período de tratamento de 12 meses
Definido como a soma das proporções de pacientes que atingiram uma resposta completa (CR) ou parcial (PR) de acordo com os Critérios de Resposta de Lugano. As análises dos resultados de eficácia serão descritivas. Um intervalo de confiança de 90% será calculado para a melhor taxa de resposta (taxa CR+PR) durante o período de tratamento de 12 meses.
No final do período de tratamento de 12 meses
Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Tempo desde o registro do estudo até a progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, avaliado em 2 anos
As distribuições de PFS serão estimadas usando o método Kaplan-Meier, e a PFS mediana junto com seu intervalo de confiança correspondente de 95% serão relatados.
Tempo desde o registro do estudo até a progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, avaliado em 2 anos
Sobrevida global (OS)
Prazo: Tempo desde o registro no estudo até a morte por qualquer causa, avaliado em 2 anos
As distribuições de OS serão estimadas usando o método de Kaplan-Meier, e a mediana de OS junto com seu intervalo de confiança correspondente de 95% será relatada.
Tempo desde o registro no estudo até a morte por qualquer causa, avaliado em 2 anos

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Nível de expressão e razão de expressão entre proteínas antiapoptóticas e pró-apoptóticas da família BCL-2 medidas por citometria de fluxo e ácido ribonucléico mensageiro (mRNA)
Prazo: 42 dias desde o início do tratamento até o final do tratamento
42 dias desde o início do tratamento até o final do tratamento
Paisagem metabólica
Prazo: 42 dias de triagem até o final do tratamento
O trifosfato de adenosina (ATP) será medido por espectroscopia de massa e as proteínas metabólicas serão descritas por imuno-histoquímica.
42 dias de triagem até o final do tratamento
Perfil imunológico
Prazo: 42 dias desde o início do tratamento até o final do tratamento
A citometria de fluxo será usada para medir subconjuntos de células T e células B para quantificar PD-1/PD-L1.
42 dias desde o início do tratamento até o final do tratamento
Perfil imunológico
Prazo: 42 dias desde o início do tratamento até o final do tratamento
A imuno-histoquímica será usada para quantificar PD-1/PD-L1.
42 dias desde o início do tratamento até o final do tratamento

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Investigadores

  • Investigador principal: Ubaldo R Martinez-Outschoorn, MD, Thomas Jefferson University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

16 de outubro de 2020

Conclusão Primária (Estimado)

31 de março de 2024

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de março de 2024

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

9 de abril de 2020

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

23 de junho de 2020

Primeira postagem (Real)

25 de junho de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

29 de novembro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

28 de novembro de 2023

Última verificação

1 de novembro de 2023

Mais Informações

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Ensaios clínicos em Venetoclax

3
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