Ensayo clínico de fase II de inyección de células CNCT19 en el tratamiento del linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que estén dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado;
2. De 18 a 75 años, hombre o mujer;

3. En la selección, sujetos que cumplan con los siguientes requisitos de diagnóstico y tratamiento:

   1. Cumpliendo con los LNH CD19 positivos según la clasificación de la OMS 2017, los cuales se brindan específicamente de la siguiente manera:

      • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), no especificado (NOS);
      • Linfoma primario de células B grandes del mediastino (PMBCL);
      • Linfoma folicular transformado
      • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6, y linfoma de células B de alto grado, no especificado de otro modo.

   2. Recibió previamente ≥ terapia adecuada de segunda línea o trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), que incluye:

      • Recibió al menos Rituximab u otros medicamentos dirigidos contra CD20 que contienen (excepto tumores CD20 negativos) quimioterapia y
      • Recibió al menos un régimen de quimioterapia que contenía antraciclina;
      • Definición de línea: enfermedad estable (SD) después de recibir una terapia de primera línea durante al menos 4 ciclos o enfermedad progresiva (EP), y SD después de una terapia de segunda línea durante al menos 2 ciclos o DP.

   C.A. En estado recidivante o refractario en la selección:

   • Definición de recaída: Remisión (incluyendo remisión parcial (PR) o remisión completa (RC)) después del tratamiento con al menos el régimen de terapia estándar (debe contener Ribuximab), y luego DP;
   • Definición de refractariedad:

   Falta de respuesta a la última terapia: La mejor respuesta de la última terapia es SD o PD; Recaída o progresión después del TACM, que incluye: Recaída (debe probarse mediante biopsia) o EP dentro de los 12 meses posteriores al TACM; si se recibe una terapia de rescate, el paciente no responde (SD o PD) a la última terapia;

   • Para el linfoma folicular transformado (TFL), los pacientes deben recibir un tratamiento adecuado contra FL y, después de la transformación, deben haber recibido al menos una vez la terapia contra TFL y volverse recidivantes o refractarios después de la última terapia.

4. Lesión medible por imágenes en la selección: la lesión intraganglionar debe tener un diámetro largo de más de 1,5 cm y la lesión extraganglionar debe tener un diámetro largo de más de 1,0 cm (según los Criterios de respuesta IWG revisados ​​de 2014 en linfomas);
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1;

6. Reserva adecuada de médula ósea, definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 × 109/L;
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,3×109/L;
   • Plaquetas (PLT) ≥50×109/L;
7. Función orgánica adecuada, cumpliendo con los siguientes criterios (excepto disfunción hepática por infiltración de células tumorales): Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 Límite Superior de la Normalidad (LSN); Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 LSN; Bilirrubina sérica total ≤ 2 ULN, a menos que exista síndrome de Gilbert concurrente; se pueden incluir pacientes con síndrome de Gilbert, con bilirrubina sérica total ≤ 3 LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 LSN; Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Reserva pulmonar mínima, definida como disnea de grado ≤ 1 y saturación de oxígeno en sangre > 91 % en estado sin inhalación de oxígeno; Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 LSN.
8. Condiciones vasculares para aféresis;
9. Las mujeres en edad fértil dan negativo en las pruebas de embarazo en sangre/orina dentro de los 3 días anteriores a la aféresis y antes de la infusión de la inyección de células CNCT19; cualquier paciente masculino o femenino en edad fértil debe aceptar adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el estudio y al menos medio año después de la administración de la terapia en investigación. A juicio del investigador, paciente en edad fértil significa que: Tiene una vida sexual normal y es biológicamente fértil para tener hijos. Pacientes femeninas no fértiles (es decir, que cumplen uno de los siguientes criterios): histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral previamente recibidas, o insuficiencia ovárica médicamente confirmada, o posmenopausia médicamente confirmada (amenorrea de al menos 12 meses consecutivos).

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con linfoma activo del sistema nervioso central (SNC) (un paciente con síntomas de enfermedad del SNC debe recibir punción lumbar y MRI/TC para descartar linfoma del SNC).
2. Pacientes con enfermedad del sistema nervioso central existente o con antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central, por ejemplo, ataque epiléptico, isquemia/hemorragia cerebral, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad del cerebelo, síndrome cerebral orgánico, enfermedad mental enfermedad, o cualquier enfermedad autoinmune involucrada con el sistema nervioso central.

3. Pacientes que reciben cualquiera de los siguientes medicamentos o terapias dentro del período especificado antes de la aféresis:

   • Alemtuzumab dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis;
   • cladribina dentro de los 3 meses anteriores a la aféresis;
   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 dentro de los 7 días previos a la aféresis;
   • Venetoclax (inhibidor de BCL-2) dentro de los 4 días previos a la aféresis;
   • Idelalisib (inhibidor de la quinasa PI3Kδ) dentro de los 2 días previos a la aféresis;
   • Lenalidomida dentro de 1 día antes de la aféresis;
   • Quimioterapia linfocitotóxica dentro de las 2 semanas anteriores a la aféresis: es elegible el uso en más de 3 semividas antes de la aféresis;
   • Quimioterapia no linfocitotóxica dentro de los 7 días anteriores a la aféresis: es elegible el uso en más de 3 semividas antes de la aféresis;
   • Radioterapia dentro de las 6 semanas previas a la aféresis, incluida la gran área de la médula ósea (p. ej., esternón o pelvis): la enfermedad progresiva en el sitio de radioterapia o la lesión positiva por PET en otro sitio sin radioterapia son elegibles; si existe una lesión PET positiva en otros sitios que no reciben radioterapia, entonces se permite realizar radioterapia en una sola lesión dentro de las 2 semanas anteriores a la aféresis.

4. Pacientes que reciben quimioterapia dentro de las 2 semanas previas a la infusión de la inyección de CNCT19 Cell, excluyendo las siguientes condiciones:

   • Quimioterapia previa al tratamiento según lo especificado por el protocolo;
   • Profilaxis del linfoma del SNC mediante inyección intratecal (debe interrumpirse en la semana anterior a la infusión de la inyección de células CNCT19).
5. Interrupción de una hormona terapéutica sistemática dentro de las 72 h anteriores a la infusión de la inyección de células CNCT19; sin embargo, es elegible el uso de la hormona en la cantidad sustituta fisiológica (p. ej., prednisona en una dosis de <10 mg/d o equivalente).
6. Los pacientes recibieron previamente terapia con células CAR-T.
7. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-TPH).
8. Pacientes con vasculitis sistémica conocida (p. ej., granuloma de Wegener y poliarteritis), lupus eritematoso sistémico, enfermedad autoinmune activa o no controlada concurrente (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide o anemia hemolítica autoinmune), inmunodeficiencia primaria o secundaria (p. ej., infección por VIH o enfermedad infecciosa).
9. Pacientes que cumplen con cualquier antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o antígeno e de hepatitis B (HBeAg) positivo, anticuerpo e de hepatitis B (HBe-Ab) y/o anticuerpo central de hepatitis B (HBc-Ab) positivo y ADN-VHB las copias están por encima del límite inferior de detección, las copias de anticuerpos contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivas, las de anticuerpos contra la treponemia pallidum (TP-Ab) y las copias de EBV-DNA y CMV-DNA están por encima del límite inferior de detección.
10. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la selección y no son elegibles para la inscripción a juicio del investigador.
11. Pacientes con malignidad activa concurrente; aquellos con antecedentes de malignidad, curados por ≥2 años, son elegibles.
12. Pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45% (ECHO); Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA); Arritmia grave que requiere tratamiento, incluido el intervalo QTc ≥450 ms en hombres o ≥470 ms en mujeres (QTcB = QT/RR1/2); Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg), hipertensión pulmonar o angina de pecho inestable; Infarto de miocardio o puente o procedimiento de stent dentro de los 12 meses anteriores a la administración del medicamento; Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa; Otras enfermedades cardíacas no aptas para la inscripción, a juicio del investigador.
13. Pacientes con linfoma comprometido con la aurícula o el ventrículo.
14. Pacientes con emergencia clínica (p. ej., infarto intestinal o compresión vascular) que requieran tratamiento debido a una obstrucción o compresión del cuerpo del linfoma existente en la selección.
15. Pacientes con hemorragia activa en la selección.
16. Pacientes con trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la selección o antecedentes de embolia pulmonar.
17. Pacientes con antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad a cualquier ingrediente utilizado para el medicamento en el ensayo.
18. Pacientes vacunados con una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la selección.
19. Pacientes con infección activa en el cribado.
20. Pacientes con una esperanza de vida inferior a 3 meses.
21. Pacientes que participen en cualquier otro estudio clínico de intervención o que reciban tratamiento con un fármaco en investigación activo en los 3 meses anteriores a la infusión de la inyección de células CNCT19, o que tengan previsto participar en otro estudio clínico o recibir una terapia antitumoral no especificada en el protocolo.
22. Pacientes con otras condiciones que no sean aptas para participar en el ensayo clínico, a criterio del investigador.