Studio clinico di fase II sull'iniezione di cellule CNCT19 nel trattamento del linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti disposti a firmare il modulo di consenso informato;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio o femmina;

3. Allo screening, soggetti conformi ai seguenti requisiti diagnostici e terapeutici:

   1. Conforme al NHL CD19-positivo secondo la classificazione OMS 2017, che viene fornito specificamente come segue:

      • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), non altrimenti specificato (NAS);
      • Linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B (PMBCL);
      • Linfoma follicolare trasformato
      • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 e linfoma a cellule B di alto grado - non altrimenti specificato.

   2. Precedentemente ricevuto una terapia adeguata ≥2a linea o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT), tra cui:

      • Ricevuto almeno Rituximab o altri farmaci mirati al CD20 contenenti (ad eccezione dei tumori CD20 negativi) chemioterapia e
      • Ricevuto almeno un regime chemioterapico contenente antracicline;
      • Definizione di linea: malattia stabile (SD) dopo aver ricevuto una terapia di prima linea per almeno 4 cicli o malattia progressiva (PD) e SD dopo una terapia di seconda linea per almeno 2 cicli o PD.

   AC. In stato recidivato o refrattario allo screening:

   • Definizione di recidiva: remissione (compresa la remissione parziale (PR) o la remissione completa (CR)) dopo il trattamento con almeno il regime terapeutico standard (deve contenere Ribuximab), e quindi PD;
   • Definizione di refrattarietà:

   Mancata risposta all'ultima terapia: la migliore risposta all'ultima terapia è DS o PD; Recidiva o progressione dopo ASCT, tra cui: recidiva (deve essere dimostrata dalla biopsia) o PD entro 12 mesi dopo ASCT; se viene ricevuta una terapia di salvataggio, il paziente non risponde (SD o PD) all'ultima terapia;

   • Per il linfoma follicolare trasformato (TFL), i pazienti devono essere trattati adeguatamente contro FL e, dopo la trasformazione, devono aver ricevuto almeno una volta la terapia contro TFL e diventare recidivi o refrattari dopo l'ultima terapia.

4. Lesione di imaging misurabile allo screening: la lesione intranodale deve avere un diametro lungo superiore a 1,5 cm e la lesione extranodale deve avere un diametro lungo superiore a 1,0 cm (secondo i criteri di risposta IWG rivisti 2014 in Linfomi);
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1;

6. Adeguata riserva di midollo osseo, definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0×109/L;
   • Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 0,3×109/L;
   • Piastrine (PLT) ≥50×109/L;
7. Funzione organica corretta, conforme ai seguenti criteri (eccetto disfunzione epatica dovuta a infiltrazione di cellule tumorali): Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 Limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 ULN; Bilirubina sierica totale ≤ 2 ULN, a meno che non esista una concomitante sindrome di Gilbert; possono essere inclusi pazienti con sindrome di Gilbert, con bilirubina sierica totale ≤ 3 ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 ULN; Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault); Riserva polmonare minima, definita come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno nel sangue > 91% in condizioni di inalazione senza ossigeno; Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ULN.
8. Condizioni vascolari per l'aferesi;
9. Le donne in età fertile sono negative nei test di gravidanza su sangue/urina entro 3 giorni prima dell'aferesi e prima dell'infusione di iniezioni di cellule CNCT19; qualsiasi paziente maschio o femmina in età fertile deve accettare di adottare misure contraccettive efficaci durante lo studio e almeno sei mesi dopo la somministrazione della terapia sperimentale. Come giudicato dallo sperimentatore, un paziente potenzialmente fertile significa che: Ha una vita sessuale normale ed è biologicamente fertile per avere figli. Pazienti di sesso femminile non fertili (ovvero, conformi a uno dei seguenti criteri): isterectomia precedentemente ricevuta, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale, o insufficienza ovarica confermata dal medico, o postmenopausa confermata dal medico (amenorrea di almeno 12 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC) (un paziente con sintomi di malattia del SNC deve essere sottoposto a puntura lombare e RM/TC per escludere il linfoma del SNC).
2. Pazienti con malattia del sistema nervoso centrale esistente o con una storia di malattia del sistema nervoso centrale, ad es. crisi epilettica, ischemia/emorragia cerebrale, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, malattia del cervelletto, sindrome cerebrale organica, malattia o qualsiasi malattia autoimmune coinvolta nel sistema nervoso centrale.

3. Pazienti che ricevono uno dei seguenti farmaci o terapie entro il periodo specificato prima dell'aferesi:

   • Alemtuzumab entro 6 mesi prima dell'aferesi;
   • Cladribina entro 3 mesi prima dell'aferesi;
   • Anticorpo monoclonale anti-CD20 entro 7 giorni prima dell'aferesi;
   • Venetoclax (BCL-2 inibitore) entro 4 giorni prima dell'aferesi;
   • Idelalisib (inibitore della chinasi PI3Kδ) entro 2 giorni prima dell'aferesi;
   • Lenalidomide entro 1 giorno prima dell'aferesi;
   • Chemioterapia linfocitotossica entro 2 settimane prima dell'aferesi - l'uso in più di 3 emivite prima dell'aferesi è ammissibile;
   • Chemioterapia non linfocitotossica entro 7 giorni prima dell'aferesi - l'uso in più di 3 emivite prima dell'aferesi è ammissibile;
   • Radioterapia entro 6 settimane prima dell'aferesi, inclusa la grande area del midollo osseo (ad esempio, sterno o pelvi) - malattia progressiva nel sito di radioterapia o lesione PET positiva in un altro sito non radioterapico è ammissibile; se esiste una lesione PET positiva esistente in altri siti non radioterapici, allora è consentito condurre la radioterapia su una singola lesione entro 2 settimane prima dell'aferesi.

4. Pazienti sottoposti a chemioterapia entro 2 settimane prima dell'infusione di iniezione di cellule CNCT19, escluse le seguenti condizioni:

   • Chemioterapia pretrattamento come specificato dal protocollo;
   • Profilassi del linfoma del SNC mediante iniezione intratecale (deve essere interrotta entro 1 settimana prima dell'infusione di CNCT19 Cell Injection).
5. Interruzione di un ormone terapeutico sistematico entro 72 ore prima dell'infusione di CNCT19 Cell Injection; tuttavia, è ammissibile l'uso dell'ormone nella quantità surrogata fisiologica (ad es. Prednisone in una dose <10 mg/die o equivalente).
6. I pazienti hanno precedentemente ricevuto la terapia cellulare CAR-T.
7. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT).
8. Pazienti con vasculite sistemica nota (per es., granuloma e poliarterite di Wegener), lupus eritematoso sistemico, concomitante malattia autoimmune attiva o non controllata (per es., morbo di Crohn, artrite reumatoide o anemia emolitica autoimmune), immunodeficienza primaria o secondaria (per es., infezione da HIV o grave malattia infettiva).
9. Pazienti conformi a qualsiasi antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o antigene e dell'epatite B (HBeAg) positivo, anticorpo e dell'epatite B (HBe-Ab) e/o anticorpo centrale dell'epatite B (HBc-Ab) positivo e HBV-DNA le copie superano il limite inferiore di rilevamento, l'anticorpo dell'epatite C (HCV-Ab) è positivo, l'anticorpo anti-treponemia pallidum (TP-Ab) è positivo, le copie di EBV-DNA e CMV-DNA superano il limite inferiore di rilevamento.
10. Pazienti che hanno ricevuto un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dello screening e non sono idonei per l'arruolamento a giudizio dello sperimentatore.
11. Pazienti con tumore maligno attivo concomitante; sono ammissibili quelli con una storia di malignità, guariti da ≥2 anni.
12. Pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45% (ECHO); Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA); Aritmia grave che richiede trattamento, incluso intervallo QTc ≥450 ms nei maschi o ≥470 ms nelle femmine (QTcB = QT/RR1/2); Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg), ipertensione polmonare o angina pectoris instabile; Infarto del miocardio o procedura di bridging o stent entro 12 mesi prima della somministrazione del farmaco; Cardiopatia valvolare clinicamente significativa; Altre malattie cardiache non idonee all'arruolamento, come giudicato dall'investigatore.
13. Pazienti con linfoma coinvolto con atrio o ventricolo.
14. Pazienti con emergenza clinica (ad es. Infarto intestinale o compressione vascolare) che richiedono un trattamento, a causa dell'ostruzione corporea o della compressione del linfoma esistente allo screening.
15. Pazienti con emorragia attiva allo screening.
16. Pazienti con trombosi venosa profonda nei 6 mesi precedenti lo screening o una storia di embolia polmonare.
17. Pazienti noti con una storia di reazione di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente utilizzato per il prodotto farmaceutico nello studio.
18. Pazienti vaccinati con un vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening.
19. Pazienti con infezione attiva allo screening.
20. Pazienti con un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
21. Pazienti che partecipano a qualsiasi altro studio clinico interventistico o che ricevono un trattamento con un farmaco sperimentale attivo entro 3 mesi prima dell'infusione di CNCT19 Cell Injection o che hanno in programma di partecipare a un altro studio clinico o di ricevere una terapia antitumorale non specificata nel protocollo.
22. Pazienti con altre condizioni che non sono idonee a partecipare alla sperimentazione clinica, secondo quanto ritenuto dallo sperimentatore.