Essai clinique de phase II sur l'injection de cellules CNCT19 dans le traitement du lymphome non hodgkinien récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Les patients qui acceptent de signer le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âgé de 18 à 75 ans, homme ou femme ;

3. Lors du dépistage, sujets répondant aux exigences de diagnostic et de traitement suivantes :

   1. Conformes aux LNH CD19-positifs selon la classification OMS 2017, qui sont fournis notamment comme suit :

      • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), non spécifié ailleurs (NOS);
      • Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL);
      • Lymphome folliculaire transformé
      • Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6, et lymphome à cellules B de haut grade - non spécifié ailleurs.

   2. A déjà reçu un traitement adéquat ≥ 2e ligne ou une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT), y compris :

      • A reçu au moins Rituximab ou d'autres médicaments ciblant CD20 contenant (à l'exception des tumeurs CD20 négatives) une chimiothérapie et
      • A reçu au moins un régime de chimiothérapie contenant de l'anthracycline ;
      • Définition de la ligne : Maladie stable (SD) après avoir reçu un traitement de première ligne pendant au moins 4 cycles ou maladie évolutive (PD), et SD après un traitement de deuxième ligne pendant au moins 2 cycles ou PD .

   a.c. En état de rechute ou réfractaire au dépistage :

   • Définition de la rechute : Rémission (y compris rémission partielle (RP) ou rémission complète (RC)) après traitement avec au moins le schéma thérapeutique standard (il doit contenir du ribuximab), puis PD ;
   • Définition du caractère réfractaire :

   Absence de réponse au dernier traitement : la meilleure réponse au dernier traitement est SD ou PD ; Rechute ou progression après ASCT, y compris : rechute (elle doit être prouvée par une biopsie) ou PD dans les 12 mois suivant l'ASCT ; si une thérapie de secours est reçue, le patient ne répond pas (SD ou PD) à la dernière thérapie ;

   • Pour le lymphome folliculaire transformé (TFL), les patients doivent être traités adéquatement contre le FL, et après transformation, doivent avoir reçu au moins une fois le traitement contre le TFL, et devenir rechuteurs ou réfractaires après le dernier traitement.

4. Lésion d'imagerie mesurable lors du dépistage : la lésion intranodale doit avoir un diamètre long supérieur à 1,5 cm et la lésion extranodale doit avoir un diamètre long supérieur à 1,0 cm (selon les critères de réponse révisés de l'IWG 2014 dans les lymphomes );
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ;

6. Réserve de moelle osseuse adéquate, définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,0 × 109/L ;
   • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥ 0,3 × 109/L ;
   • Plaquette (PLT) ≥50×109/L ;
7. Bon fonctionnement des organes, respectant les critères suivants (à l'exception du dysfonctionnement hépatique dû à l'infiltration de cellules tumorales) : Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 Limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 LSN ; Bilirubine sérique totale ≤ 2 LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert concomitant ; les patients atteints du syndrome de Gilbert, avec une bilirubine sérique totale ≤ 3 LSN et une bilirubine directe ≤ 1,5 LSN, peuvent être inclus ; Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ; Réserve pulmonaire minimale, définie comme une dyspnée de grade ≤ 1 et une saturation en oxygène du sang > 91 % en cas d'inhalation sans oxygène ; Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 LSN.
8. Conditions vasculaires pour l'aphérèse ;
9. Les femmes en âge de procréer sont négatives aux tests de grossesse sang/urine dans les 3 jours précédant l'aphérèse et avant la perfusion de la perfusion de cellules CNCT19 ; tout patient masculin ou féminin en âge de procréer doit accepter d'adopter des mesures contraceptives efficaces tout au long de l'étude et au moins six mois après l'administration du traitement expérimental. Selon le jugement de l'investigateur, un patient en âge de procréer signifie que : Il/elle a une vie sexuelle normale et est biologiquement fertile pour avoir des enfants. Patientes non fertiles (c'est-à-dire répondant à l'un des critères suivants) : Hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature tubaire bilatérale antérieures, ou Insuffisance ovarienne médicalement confirmée, ou Postménopause médicalement confirmée (aménorrhée d'au moins 12 mois consécutifs).

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un lymphome actif du système nerveux central (SNC) (un patient présentant des symptômes de la maladie du SNC doit subir une ponction lombaire et une IRM/TDM pour exclure un lymphome du SNC).
2. Patients atteints d'une maladie du système nerveux central ou ayant des antécédents de maladie du système nerveux central, p. maladie, ou toute maladie auto-immune impliquant le système nerveux central.

3. Patients recevant l'un des médicaments ou traitements suivants au cours de la période spécifiée avant l'aphérèse :

   • Alemtuzumab dans les 6 mois précédant l'aphérèse ;
   • Cladribine dans les 3 mois précédant l'aphérèse ;
   • Anticorps monoclonal anti-CD20 dans les 7 jours précédant l'aphérèse ;
   • Venetoclax (inhibiteur de BCL-2) dans les 4 jours précédant l'aphérèse ;
   • Idelalisib (inhibiteur de PI3Kδ kinase) dans les 2 jours précédant l'aphérèse ;
   • Lénalidomide dans un délai de 1 jour avant l'aphérèse ;
   • Chimiothérapie lymphocytotoxique dans les 2 semaines précédant l'aphérèse - l'utilisation pendant plus de 3 demi-vies avant l'aphérèse est éligible ;
   • Chimiothérapie non lymphocytotoxique dans les 7 jours précédant l'aphérèse - l'utilisation pendant plus de 3 demi-vies avant l'aphérèse est éligible ;
   • Radiothérapie dans les 6 semaines précédant l'aphérèse, y compris la grande zone de la moelle osseuse (par exemple, le sternum ou le bassin) - maladie évolutive sur le site de radiothérapie ou lésion TEP positive sur un autre site non radiothérapeutique est éligible ; s'il existe une lésion TEP positive existante dans d'autres sites non radiothérapeutiques, il est alors permis d'effectuer une radiothérapie sur une seule lésion dans les 2 semaines précédant l'aphérèse.

4. Patients recevant une chimiothérapie dans les 2 semaines précédant la perfusion d'injection de cellules CNCT19, à l'exclusion des conditions suivantes :

   • Chimiothérapie pré-thérapeutique telle que spécifiée par le protocole ;
   • Prophylaxie du lymphome du SNC par injection intrathécale (elle doit être arrêtée dans la semaine précédant la perfusion de CNCT19 Cell Injection).
5. Interruption d'une hormone thérapeutique systématique dans les 72 heures précédant la perfusion de l'injection de cellules CNCT19 ; cependant, l'utilisation de l'hormone dans la quantité de substitution physiologique est éligible (par exemple, la prednisone à une dose <10 mg/j ou l'équivalent).
6. Les patients recevaient auparavant une thérapie cellulaire CAR-T.
7. Patients ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT).
8. Patients atteints de vascularite systémique connue (par exemple, granulome de Wegener et polyartérite), de lupus érythémateux disséminé, d'une maladie auto-immune active ou non contrôlée concomitante (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde ou anémie hémolytique auto-immune), d'un déficit immunitaire primaire ou secondaire (par exemple, infection par le VIH ou maladie infectieuse).
9. Patients se conformant à l'un des antigènes de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou antigène e de l'hépatite B (AgHBe) positifs, anticorps e de l'hépatite B (HBe-Ab) et/ou anticorps de base de l'hépatite B (HBc-Ab) positifs et ADN-HBV les copies étant supérieures à la limite inférieure de détection, les anticorps anti-hépatite C (HCV-Ab) positifs, les anticorps anti-tréponémie pallidum (TP-Ab) positifs, les copies d'ADN-EBV et d'ADN-CMV étant supérieures à la limite inférieure de détection.
10. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage et qui ne sont pas éligibles à l'inscription selon le jugement de l'investigateur.
11. Patients atteints d'une tumeur maligne active concomitante ; ceux qui ont des antécédents de malignité, guéris depuis ≥ 2 ans, sont éligibles.
12. Patients remplissant l'une des conditions suivantes : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 45 % (ECHO) ; Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA); Arythmie sévère nécessitant un traitement, y compris intervalle QTc ≥ 450 ms chez les hommes ou ≥ 470 ms chez les femmes (QTcB = QT/RR1/2) ; Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg), hypertension pulmonaire ou angine de poitrine instable ; Infarctus du myocarde ou pontage ou pose de stent dans les 12 mois précédant l'administration du médicament ; Cardiopathie valvulaire cliniquement significative ; Autres maladies cardiaques inadaptées à l'inscription, à en juger par l'investigateur.
13. Patients atteints d'un lymphome impliqué dans l'oreillette ou le ventricule.
14. Patients présentant une urgence clinique (par exemple, un infarctus intestinal ou une compression vasculaire) nécessitant un traitement, en raison d'une obstruction ou d'une compression du corps d'un lymphome existant lors du dépistage.
15. Patients présentant une hémorragie active lors du dépistage.
16. Patients présentant une thrombose veineuse profonde dans les 6 mois précédant le dépistage ou ayant des antécédents d'embolie pulmonaire.
17. Patients connus pour avoir des antécédents de réaction d'hypersensibilité à tout ingrédient utilisé pour le produit médicamenteux dans l'essai.
18. Patients vaccinés avec un vaccin vivant dans les 6 semaines précédant le dépistage.
19. Patients présentant une infection active au moment du dépistage.
20. Patients dont l'espérance de vie est inférieure à 3 mois.
21. Patients participant à toute autre étude clinique interventionnelle ou recevant un traitement par un médicament expérimental actif dans les 3 mois précédant l'injection de cellules CNCT19, ou qui prévoient de participer à une autre étude clinique ou de recevoir un traitement antitumoral non spécifié dans le protocole.
22. Patients atteints d'autres conditions qui ne conviennent pas pour participer à l'essai clinique, tel que considéré par l'investigateur.