Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de FTX-6058

Criterios de inclusión:

1. El sujeto tiene entre 18 y 65 años de edad, inclusive en el momento en que se obtiene el consentimiento informado.
2. El sujeto ha firmado y fechado el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio y está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos y restricciones del estudio.
3. Sujetos, que si son mujeres y en edad fértil, aceptan usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos o practican la abstinencia desde el momento de la firma de la ICF hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y si son hombres, aceptan usar 2 métodos anticonceptivos o practicar la abstinencia desde el momento de la firma del ICF hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
4. Índice de masa corporal entre 18 y 32 kg/m2, inclusive en la selección, y con un peso mínimo de 50 kg.
5. SCD documentada en el momento de la selección (solo genotipos S/S, S/β0 y S/β+) confirmada a través de la revisión del historial médico o HPLC.
6. Si toma hidroxiurea (HU) en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio, se requiere una dosis estable durante un mínimo de 3 meses. Si no estaba en HU en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio, el sujeto debe haber estado sin HU durante un mínimo de 60 días.
7. HbF documentada ≤ 20 % de la Hb total confirmada mediante revisión de registros médicos o HPLC). Si es de revisión de expediente médico, el valor debe estar dentro de los últimos 12 meses.

8. SCD caracterizada por los dos siguientes:

   • Hemoglobina total ≥ 5,5 g/dl y ≤ 12 g/dl (hombres) o ≤ 10,6 g/dl (mujeres) en la selección
   • De 0 a 6 episodios de crisis vasooclusiva (COV) durante los 12 meses anteriores a la selección. Un VOC se define como cualquier evento que requiere una visita de atención aguda para la administración intravenosa (IV) de líquidos o opioides.

9. El sujeto debe cumplir con los dos valores de laboratorio siguientes antes de la semana 1, día 1:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L
   • Plaquetas ≥ 80 × 109/L
10. Recuento absoluto de reticulocitos en la selección superior a 100 × 109/L.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor, hospitalización, infección, fiebre, sangrado significativo, accidente cerebrovascular o convulsiones, o transfusión dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio hasta la conclusión del período de seguimiento del estudio; cirugía electiva planificada para el período de tiempo del ensayo.
2. Complicación de células falciformes que requiere hospitalización en los últimos 14 días o > 6 COV totales en los últimos 12 meses que requieren hospitalización durante ≥ 24 horas.
3. Uso de voxelotor dentro de los 60 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
4. Uso de anticoagulantes, L-glutamina, crizanlizumab o medicamentos que inducen o inhiben el citocromo P450 (CYP) 3A4, inhiben la glicoproteína P, la proteína resistente al cáncer de mama o la proteína 2-K de extrusión de toxinas y fármacos múltiples, o son sustratos de CYP2B6 dentro de los 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o la necesidad anticipada de cualquiera de estos medicamentos durante el estudio. (Consulte la Sección 7.2 del Protocolo y el Apéndice 3).
5. Participación en cualquier otro estudio de tratamiento de investigación que no sea con FTX-6058 en los últimos 60 días.
6. Antecedentes de trasplante de médula ósea o trasplante de células madre humanas o terapias génicas.
7. Vacunación (incluida contra COVID-19) en los 30 días anteriores.
8. Alanina aminotransferasa ≥ 3 veces el límite superior de lo normal (LSN), albúmina < 2,0 mg/dl, bilirrubina directa (conjugada) ≥ 1,5 mg/dl o tiempo de protrombina > 1,5 LSN.
9. Sujetos con antecedentes de enfermedad renal grave definida como tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2. Quedan excluidos los sujetos en diálisis de cualquier tipo.
10. Sujetos con resultados de laboratorio anormales o antecedentes médicos indicativos de cualquier enfermedad médica significativa que, en opinión del investigador, impediría la participación del sujeto en el estudio o podría dificultar la interpretación de las evaluaciones programadas. Las evaluaciones de laboratorio de detección pueden repetirse hasta dos veces a discreción del investigador.
11. Sujetos que reciben tratamiento con agentes antirretrovirales (como didanosina y estavudina) debido a un mayor riesgo de pancreatitis potencialmente mortal, insuficiencia hepática, hepatitis y neuropatía periférica grave cuando se administran conjuntamente con HU.
12. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, de modo que los sujetos estén actualmente en terapia o se les pondrá en terapia durante el ensayo.
13. Sujetos que reciben transfusiones programadas regularmente para reducir los niveles de hemoglobina falciforme, o cualquier sujeto que haya recibido una transfusión en los últimos 60 días.
14. Trastorno por uso de sustancias diagnosticado clínicamente por alcohol u otras drogas ilícitas de abuso. Una prueba de drogas en orina positiva para drogas ilícitas de abuso (que no sean opioides y marihuana/tetrahidrocannabinol [THC]/cannabidiol [CBD]) es excluyente.
15. Hembra gestante o lactante; o mujer en edad fértil que no puede o no quiere cumplir con el control de la natalidad o la abstinencia durante el estudio. (Consulte la Sección 7.3 del Protocolo).
16. Enfermedad febril en los 7 días anteriores a la visita inicial.
17. El sujeto es personal del sitio de investigación o miembro de su familia inmediata (cónyuge, padre, hijo o hermano, ya sea biológico o adoptado legalmente).
18. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca: método de Frederica (QTcF) > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres.