Un estudio sobre la limitación del tiempo de tratamiento con acalabrutinib combinado con obinutuzumab en personas con CLL o SLL

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado. Se permiten representantes legalmente autorizados.
• Capacidad y voluntad para cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
• ≥ 18 años
• Ha documentado CLL o SLL no tratada previamente según los criterios de la OMS y requiere tratamiento según las pautas de iwCLL
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2, sin deterioro durante las 2 semanas previas al inicio o al día de la primera dosis

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que haya una enfermedad hepática, hemólisis o antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert.
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL sin apoyo transfusional, a menos que la anemia se deba a compromiso de la médula ósea por CLL.
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN.
  • Depuración de creatinina (CrCl) > 30 ml/min según lo calculado usando la fórmula modificada de Cockcroft-Gault o MDRD
  • PT/INR ≤ 2 veces el ULN y aPTT ≤ 2 veces el ULN a menos que la elevación en PT/INR o aPTT sea atribuible únicamente al anticoagulante oral directo.
• El recuento de plaquetas sin soporte de transfusión debe ser ≥ 50 000 células/mm3 o ≥ 30 000 células/mm^3 en sujetos con afectación documentada de la médula ósea, según se determine localmente.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla de <1%) por año durante el período de tratamiento y durante al menos 18 meses después de la última dosis del medicamento del estudio . Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 3 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

  • Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo
  • Una mujer se considera en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
  • Entre los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año se incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

• Entre los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año se incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab. ; los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de obinutuzumab para evitar exponer el embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables

Criterio de exclusión:

• Terapia previa dirigida a LLC

  °Excluyendo la terapia con corticosteroides iniciada por razones no relacionadas con la LLC o cursos breves para el control de los síntomas relacionados con la enfermedad

• Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio

• Historia de malignidad previa que pudiera afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, excepto por lo siguiente:

  • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de la próstata tratados curativamente en cualquier momento antes del estudio.
  • Otros cánceres no especificados anteriormente que hayan sido tratados de forma curativa mediante cirugía y/o radioterapia de los cuales el sujeto esté libre de enfermedad durante ≥3 años sin tratamiento adicional.
• Transformación de CLL a linfoma agresivo (transformación de Richter a NHL o linfoma de Hodgkin, o leucemia prolinfocítica)
• LLC con deleción del cromosoma 17p y/o mutación TP53. Los pacientes deben someterse a análisis FISH o array CGH y NGS para mutaciones de TP53 localmente según el SOC dentro de los 60 días de C1D1 (sangre periférica, médula ósea o ganglios linfáticos afectados por la enfermedad son fuentes aceptables) como SOC.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente activo de los fármacos del estudio.
• Sangrado activo o presencia de un trastorno hemorrágico conocido (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.

• Cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye arritmia sintomática (los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada u otras arritmias auriculares durante la selección pueden inscribirse en el estudio)
  • Hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio
  • Sintomático o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (NY Heart Sintomático o historial de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la NY Heart Association)
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
  • El uso concomitante de medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT o torsade de pointes debe usarse con precaución y según el criterio del investigador.
  • Angina no bien controlada con medicamentos
  • Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluido accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (AIT), angioplastia, colocación de stent cardíaco/vascular dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1, incluidos los sujetos con reacción en cadena de la polimerasa del ADN [PCR] del citomegalovirus [CMV] positiva.
• Requiere el uso de warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente

• Requiere o recibió los siguientes agentes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia de combinación de acalabrutinib-obinutuzumab:

  • Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben ser negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para poder participar en el estudio.
  • Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como anticuerpo central de la hepatitis B total [HBcAb] positivo y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ADN del VHB no es detectable por PCR. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas secuenciales de ADN según los estándares institucionales (cada 1 a 3 meses) y profilaxis antiviral según los estándares institucionales.
• AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática).
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección, esto está sujeto a la discreción del investigador
• Infección conocida con el VIH (no se requieren pruebas como parte de la detección)
• Recepción de vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio
• Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que impide la vía de administración enteral; esto está sujeto a la discreción del investigador
• Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales
• Participación concurrente en la fase de tratamiento de un ensayo clínico intervencionista
• No desea o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio. No se puede proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado, y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del paciente).