Uno studio sulla limitazione del tempo di trattamento con Acalabrutinib in combinazione con Obinutuzumab nelle persone con CLL o SLL

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato (ICF) firmato. Sono ammessi rappresentanti legalmente autorizzati.
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio
• ≥ 18 anni
• Hanno documentato LLC o SLL precedentemente non trattati secondo i criteri dell'OMS e richiedono un trattamento secondo le linee guida iwCLL
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2, senza alcun deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti al basale o al giorno della prima somministrazione

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non vi sia un coinvolgimento patologico del fegato, emolisi o una storia nota di malattia di Gilbert.
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL senza supporto trasfusionale, a meno che l'anemia non sia dovuta al coinvolgimento midollare della CLL.
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L.
  • AST e ALT ≤ 2,5 volte l'ULN.
  • Clearance della creatinina (CrCl) > 30 mL/min come calcolato utilizzando la formula modificata di Cockcroft-Gault o MDRD
  • PT/INR ≤ 2 volte l'ULN e aPTT ≤ 2 volte l'ULN a meno che l'aumento di PT/INR o aPTT non sia attribuibile esclusivamente all'anticoagulante orale diretto.
• La conta piastrinica senza supporto trasfusionale deve essere ≥ 50.000 cellule/mm3 o ≥ 30.000 cellule/mm^3 nei soggetti con interessamento documentato del midollo osseo, come determinato localmente.

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1%) all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 18 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 3 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

  • Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo
  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame

• Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame

  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab ; gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
  • Con partner donne in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab per evitare di esporre l'embrione
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia diretta alla CLL

  °Esclusa la terapia con corticosteroidi iniziata per motivi non correlati alla LLC o brevi cicli per la gestione dei sintomi correlati alla malattia

• Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

• Anamnesi di precedente tumore maligno che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, ad eccezione di quanto segue:

  • Carcinoma basocellulare trattato curativamente o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della prostata in qualsiasi momento prima dello studio.
  • Altri tumori non specificati sopra che sono stati trattati in modo curativo mediante chirurgia e/o radioterapia da cui il soggetto è libero da malattia per ≥3 anni senza ulteriore trattamento.
• Trasformazione di CLL in linfoma aggressivo (trasformazione di Richter in NHL o linfoma di Hodgkin o leucemia pro-linfocitica)
• CLL con delezione del cromosoma 17p e/o mutazione TP53. I pazienti devono sottoporsi ad analisi FISH o array CGH e NGS per mutazioni TP53 localmente come da SOC entro 60 giorni da C1D1 (sangue periferico, midollo osseo o linfonodi con coinvolgimento della malattia sono fonti accettabili) come SOC.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente attivo nei farmaci in studio.
• Sanguinamento attivo o presenza di un disturbo emorragico noto (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.

• Eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Malattia cardiaca clinicamente significativa che include aritmia sintomatica (i soggetti con fibrillazione atriale controllata, asintomatica o altre aritmie atriali durante lo screening possono iscriversi allo studio)
  • Emorragia intracranica, ictus entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio
  • Sintomatico, o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (NY Heart Symptomatic, o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della NY Heart Association
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento
  • L'uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o la torsione di punta deve essere usato con cautela e a discrezione dello sperimentatore
  • Angina non ben controllata dai farmaci
  • Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco/vascolare entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 2 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 compresi i soggetti con reazione a catena della DNA polimerasi del citomegalovirus [CMV] positiva [PCR].
• Richiede l'uso di warfarin o equivalente antagonista della vitamina K

• Richiede o ha ricevuto i seguenti agenti nei 7 giorni precedenti la prima dose della terapia di associazione acalabrutinib-obinutuzumab:

  • I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere idonei alla partecipazione allo studio
  • I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo [HBcAb] e HBsAg negativo) possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile dalla PCR. Questi pazienti devono essere disposti a sottoporsi a test sequenziali del DNA come da standard istituzionali (ogni 1-3 mesi) e profilassi antivirale come da standard istituzionali.
• AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening, questo è soggetto alla discrezione dell'investigatore
• Infezione nota da HIV (test non richiesto come parte dello screening)
• Ricezione di vaccini con virus vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
• Interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che precluda la via di somministrazione enterale; questo è soggetto alla discrezione dell'investigatore
• Ha difficoltà con o non è in grado di deglutire i farmaci per via orale
• Partecipazione concomitante alla fase di trattamento di uno studio clinico interventistico
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste. Impossibilità di fornire un modulo di consenso informato firmato e datato (ICF) e l'autorizzazione a utilizzare informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy dei pazienti).