Surufatinib de segunda línea combinado con quimioterapia en CCR avanzado

Criterios de inclusión

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
2. Hombre o mujer, edad 18-75 años.
3. Adenocarcinoma colorrectal metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado patológicamente.
4. El paciente había fracasado previamente con la quimioterapia sistémica estándar de primera línea. Se permite la terapia adyuvante y neoadyuvante previa (quimioterapia, radioterapia, agentes en investigación) si han pasado 6 meses o más desde la finalización de la terapia.
5. Un estado funcional de la OMS igual a 0-1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
6. Al menos 1 lesión que no haya sido irradiada previamente, que no haya sido elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, y que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto). ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), cualquiera que sea adecuada para mediciones repetidas con precisión. Si solo existe una lesión medible, se acepta su uso (como lesión diana) siempre que no se haya irradiado previamente y se realicen exploraciones de evaluación del tumor de referencia al menos 14 días antes de realizar la biopsia de detección.

7. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥100×109 / L
   3. Hemoglobina≥90 g/L（<9 g/dL）
   4. Alanina aminotransferasa ≤2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
   5. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤ 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas.
   6. Bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas o ≤ 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
   7. Creatinina ≤ 1,5 × ULN concurrente con aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es ≤1,5 ​​× LSN.

8. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio; no debe estar amamantando en el momento de la selección, durante el estudio y hasta 3 meses después de la finalización del estudio; y debe tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si está en edad fértil o debe tener evidencia de que no tiene capacidad fértil al cumplir con 1 de los siguientes criterios en la selección:

   1. Posmenopáusica definida como una edad superior a 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
   2. Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más, después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el laboratorio. .Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones).
   3. Para la inclusión en el estudio, el paciente debe proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Tratamiento previo con Surufatinib.
   2. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   3. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en > 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de fármaco de estudio.
2. Pacientes con otras neoplasias malignas, excepto carcinoma basocelular y carcinoma in situ.
3. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
4. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo O que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, como una infección activa. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
6. Náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas refractarias, incapacidad para tragar el fármaco del estudio o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de Surufatinib.

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 ms obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), usando la máquina de ECG de la clínica de detección y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF).
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms).
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%.
8. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
9. Mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en orina o suero positiva en la visita de selección.
10. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de Surufatinib o a medicamentos con una estructura química o clase similar a Surufatinib.

11. Pacientes alérgicos al paclitaxel u otros medicamentos preparados con aceite de ricino polioxietilado, carboplatino u otros compuestos que contengan platino.

    Pacientes con contraindicaciones de Quimioterapia.

12. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
13. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.