Cabozantinib-S-malato en el tratamiento de pacientes más jóvenes con sarcomas recurrentes, refractarios o recién diagnosticados, tumor de Wilms u otros tumores raros

Criterios de inclusión:

• Límite de edad superior de =< 18 años para el carcinoma medular de tiroides (MTC), carcinoma de células renales (RCC) y carcinoma hepatocelular (CHC) =< 30 años para todos los demás diagnósticos
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal >= 0,35 m^2

• Los pacientes deben tener una enfermedad recurrente o refractaria, o una enfermedad recién diagnosticada sin terapia curativa conocida o terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable; los pacientes deben haber tenido verificación histológica de una de las neoplasias malignas enumeradas a continuación en el momento del diagnóstico original o en la recaída:

  • sarcoma de Ewing
  • Rabdomiosarcoma (RMS)
  • Sarcomas de tejidos blandos (STS) que no son rabdomiosarcoma, incluido el STS asociado al factor de transcripción de microftalmía (sarcoma alveolar de partes blandas [ASPS] y sarcoma de células claras [CCS])
  • Osteosarcoma
  • Tumor de Wilms

  • tumores raros

    • Carcinoma medular de tiroides (MTC)
    • Carcinoma de células renales (CCR)
    • Carcinoma hepatocelular (CHC)
    • hepatoblastoma
    • Carcinoma de coertex suprarrenal

    • Tumores sólidos pediátricos (incluidos los tumores del sistema nervioso central [SNC]) con alteraciones moleculares conocidas en los objetivos de XL184 (es decir, amplificación de MET, sobreexpresión, mutación activadora, translocación de MET, mutaciones con omisión de exón de MET, mutaciones activadoras de RET, reordenamiento de RET, sobreexpresión o activación de AXL); se requerirá la documentación de la alteración de un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)

      • Nota: La documentación de cualquier alteración molecular tumoral conocida y estado de mutación RET para pacientes con MTC (línea germinal) debe cargarse a través del sistema RAVE

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente; enfermedad medible se define como la presencia de al menos una lesión en la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía computarizada (TC) que se puede medir con precisión con el diámetro más largo de un mínimo de 10 mm en al menos una dimensión (grosor del corte de la exploración por TC no mayor de 5 mm)

  • Nota: Lo siguiente NO califica como enfermedad medible:

    • Colecciones de líquido maligno (por ejemplo, ascitis, derrames pleurales)
    • Infiltración de médula ósea
    • Lesiones detectadas únicamente por estudios de medicina nuclear (p. ej., tomografía por emisión de positrones [PET], hueso, galio o)
    • Marcadores tumorales elevados en plasma o líquido cefalorraquídeo (LCR)
    • Lesiones previamente irradiadas que no han demostrado una progresión clara después de la radiación
    • Lesiones leptomeníngeas que no cumplen con los parámetros de medición mencionados anteriormente
• Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional de Lansky o Karnofsky de >= 50, correspondiente a las categorías 0, 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes con tumores sólidos no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en este estudio (6 semanas si la nitrosourea anterior)
• Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim
• Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. no asociado con recuento reducido de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente
• Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1

• deben haber transcurrido >= 2 semanas desde la radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño); deben haber transcurrido >= 6 semanas desde el tratamiento con dosis terapéuticas de M-yodobencilguanidina (MIBG); deben haber transcurrido >= 3 meses si se recibió XRT craneoespinal previa, si se irradió >= 50% de la pelvis, o si se recibió irradiación corporal total (TBI); Deben haber transcurrido >= 6 semanas si se administró otra irradiación sustancial de la médula ósea

  • Los sujetos no deben tener ninguna complicación en curso clínicamente relevante de la radioterapia previa (es decir, esofagitis por radiación u otra inflamación de las vísceras)
• Sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra (vs.) huésped y deben haber transcurrido >= 2 meses desde el trasplante
• No haber recibido previamente XL184 u otro inhibidor de MET/HGF (tivantinib o crizotinib); no hay límites en el número de regímenes terapéuticos previos; los pacientes que han sido tratados previamente con inhibidores de la vía VEGF o RET (excepto XL184) pueden ser elegibles
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/uL para pacientes con tumores sólidos sin afectación de la médula ósea
• Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas dentro de un período de 7 días antes de la inscripción) para pacientes con tumores sólidos sin afectación de la médula ósea
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC]) para pacientes con tumores sólidos sin afectación de la médula ósea
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 750/uL para pacientes con tumores sólidos y enfermedad metastásica conocida en la médula ósea
• Recuento de plaquetas >= 50 000/uL para pacientes con tumores sólidos y enfermedad metastásica conocida en la médula ósea
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL para pacientes con tumores sólidos y enfermedad metastásica conocida en la médula ósea
• Las transfusiones están permitidas para cumplir con los criterios de plaquetas y hemoglobina para pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea; los pacientes no deben ser refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • 2 a < 6 años de edad

    • Hombres y mujeres: 0,8 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • 6 a < 10 años de edad

    • Masculino y femenino: 1 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • 10 a < 13 años de edad

    • Hombres y mujeres: 1,2 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • 13 a < 16 años de edad

    • Hombre 1,5 (creatinina sérica máxima [mg/dL])
    • Mujer: 1,4 (creatinina sérica máxima [mg/dL])

  • >= 16 años de edad

    • Hombre: 1,7 (creatinina sérica máxima [mg/dL])
    • Mujer: 1,4 (creatinina sérica máxima [mg/dL])
• Proteína en orina: =< 30 mg/dl en análisis de orina o =< 1+ en tira reactiva, a menos que la proteína cuantitativa sea < 1000 mg en una muestra de orina de 24 horas (h)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L (3 x ULN) (para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Sin antecedentes de síndrome de QT corregido prolongado (QTc) congénito, insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
• Sin arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
• QTc =< 480 mseg; Nota: Los pacientes con QTc prolongado de grado 1 (450-480 mseg) en el momento de la inscripción en el estudio deben tratar las causas corregibles de QTc prolongado si es posible (es decir, electrolitos, medicamentos)
• Se pueden inscribir pacientes con un trastorno convulsivo conocido que reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y tienen convulsiones bien controladas.
• toxicidad del SNC =< grado 2 con la excepción de disminución del reflejo tendinoso (DTR); cualquier grado de DTR es elegible
• Una presión arterial (PA) =< el percentil 95 para edad, altura y sexo para pacientes pediátricos < 18 años y =< 140/90 mmHg para pacientes >= 18 años; los pacientes no deben recibir medicación para el tratamiento de la hipertensión (excepto los pacientes con tumor de Wilms y RCC que pueden ser elegibles si reciben dosis estables de no más de un medicamento antihipertensivo con una PA inicial =< ULN para pacientes pediátricos y =< 140/ 90 para pacientes adultos); tenga en cuenta que se deben obtener y promediar 3 presiones arteriales en serie para determinar la PA inicial
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Amilasa sérica =< 1,5 x LSN
• Lipasa sérica =< 1,5 x LSN

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios con animales/humanos; se deben obtener pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas; los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos: un método anticonceptivo de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) y un segundo método anticonceptivo efectivo, durante la terapia del protocolo y durante al menos 4 meses después de la última dosis de XL184; la abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad
• Los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción (14 días si pegfilgrastim)
• Los pacientes que requieren corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante los 7 días anteriores a la inscripción no son elegibles; si se usa para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Tratamiento previo con XL184 (cabozantinib) u otro inhibidor de MET/HGF (tivantinib, crizotinib)
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes inductores o inhibidores potentes de CYP3A4: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, azitromicina, itraconazol, jugo de toronja o hierba de San Juan.

• Se prohíbe la anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

  • Nota: Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas; Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin evidencia radiográfica de metástasis cerebral, que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones por un evento tromboembólico o la anticoagulación. régimen
• Los pacientes no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas en los 14 días anteriores a la inscripción.
• Los pacientes que reciben medicamentos que prolongan el intervalo QTc no son elegibles
• Los pacientes que no pueden tragar tabletas intactas no son elegibles
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Los pacientes con sangrado activo no son elegibles; específicamente, sin sangrado gastrointestinal (GI), perforación GI, absceso o fístula intraabdominal clínicamente significativo durante los 6 meses anteriores a la inscripción, sin hemoptisis u otros signos de hemorragia pulmonar durante los 3 meses anteriores a la inscripción; los pacientes con evidencia de una hemorragia intracraneal o intratumoral aguda en la TC o la RM no son elegibles (serán elegibles los pacientes con evidencia de hemorragia en resolución); en pacientes con tumores del SNC sería necesaria una RM con secuencias de gradiente ECHO para descartar la presencia de hemorragias petequiales

• Los pacientes que se han sometido o planean someterse a los siguientes procedimientos invasivos no son elegibles:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico o biopsia abierta dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
  • La colocación de una vía central o la colocación de un puerto subcutáneo no se considera una cirugía mayor, pero debe colocarse al menos 3 días antes de la inscripción para las vías externas (p. ej., catéter Hickman o Broviac, catéter central de inserción periférica [PICC]) y al menos 7 días antes de la inscripción para un puerto subcutáneo
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Aspiración con aguja fina dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Las heridas quirúrgicas o de otro tipo deben curarse adecuadamente antes de la inscripción.
  • NOTA: Para los fines de este estudio, el aspirado y la biopsia de médula ósea no se consideran procedimientos quirúrgicos y, por lo tanto, están permitidos dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Los pacientes que hayan tenido una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción no son elegibles
• Los pacientes con cualquier condición médica o quirúrgica que pudiera interferir con la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio no son elegibles.