Tiragolumab y atezolizumab en pacientes con pancáncer avanzado (MoST-TAP)

Criterios de inclusión:

1. Entrega de consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥18 años.
3. Tumor sólido no resecable o metastásico localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente.
4. Agotó toda la terapia estándar disponible o no es adecuada para la terapia estándar (incluidas las terapias dirigidas) para el tumor.
5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0-1.
6. Tejido tumoral suficiente y accesible para secuenciación de panel, pruebas de PD-L1 y TIL, y objetivos terciarios.

7. Criterios de biomarcadores tumorales predictivos de respuesta inmunitaria definidos por la presencia de uno o más de los siguientes;

   • carga de mutación tumoral ≥ 10 mutaciones por megabase.
   • expresión de PD-L1 tumoral puntuación TAP ≥ 5 %
   • Amplificación de PD-L1 >6 alteraciones del número de copias
   • linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) (CD3+CD8+) ≥ 5%.
8. El paciente está dispuesto a proporcionar muestras de biopsia del tumor durante el tratamiento en la Semana 4.
9. Esperanza de vida > 12 semanas.
10. Enfermedad medible según la definición de los criterios iRECIST o RANO.

11. Índices hematológicos y bioquímicos adecuados definidos por:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​x 10^9/L
    • Hemoglobina ≥100 g/L
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5x ULN; o ≤5.0x ULN si hay metástasis hepáticas.
    • Razón internacional normalizada (INR) <1,3 en ausencia de terapia anticoagulante.
    • Aclaramiento de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
12. Prueba de VIH negativa en la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200 células/mm3 y tengan una carga viral indetectable.
13. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección.

14. Prueba de anticuerpos de superficie de hepatitis B (HBsAb) positiva en la selección, o HBsAb negativa en la selección acompañada de cualquiera de los siguientes:

    • Anticuerpo central de hepatitis B total negativo (HBcAb);
    • Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) < 500 UI/mL.

    La prueba de ADN del VHB debe realizarse en pacientes que tienen una prueba de HBsAg negativa, una prueba de HBsAb negativa y una prueba de HBcAb total positiva.

15. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
16. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de detección de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
17. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1 % por año durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
18. Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y comprender y cumplir con todos los requisitos del protocolo y las instrucciones del personal del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de Roche como al personal del sitio del estudio).
2. Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
4. Cualquier toxicidad no resuelta (>CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
5. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia.

6. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral-α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

   • corticosteroides tópicos, intranasales o inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas o inferiores (p. ≤10 mg/día de prednisona);
   • uso de dexametasona hasta 4 mg/día dentro de los 14 días del tratamiento inicial para pacientes con tumores cerebrales.

7. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o en progresión activa.

   Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

   • La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
   • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
   • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   • El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.
   • Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable.
   • Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
   • No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC (si se administra) y el inicio del tratamiento del estudio.

   Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia y/o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.

8. Uso previo de terapia anti-TIGIT aprobada o en investigación.
9. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
10. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.

12. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con la autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      i. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal; ii. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia; y iii. No ha habido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

13. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
15. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
16. Antecedentes de hipersensibilidad a mAb a PD1/PD-L1 o cualquier excipiente.

17. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

    • Infección en curso o activa
    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • Hipertensión no controlada
    • Angina de pecho inestable
    • Arritmia cardiaca
    • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis
    • Diátesis hemorrágica activa
    • Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.

    Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de la inscripción.

    • Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).
    • Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corregido superior al ULN)
    • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
18. Tuberculosis activa.
19. Prueba positiva de IgM del antígeno de la cápside viral (VCA) del EBV durante la selección. Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del EBV según esté clínicamente indicado para detectar una infección aguda o sospecha de infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR para VEB positiva.
20. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
21. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión; hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab
22. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
23. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de tiragolumab y atezolizumab.
24. Embarazada o amamantando.
25. Sin contraindicaciones para los tratamientos del estudio a juicio del médico responsable del paciente.