ORB-021 en pacientes con tumores sólidos avanzados (OR2-01)

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión:

1. Edad 18 años o más
2. Pacientes con evidencia de tumores sólidos recurrentes o refractarios que se consideren médicamente seguros para someterse a biopsias seriadas.
3. Debe haber recibido o no ser elegible para todas las terapias estándar de atención que el médico tratante considere apropiadas.
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1

5. Función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L (> 75 000 por mm^3)
   • Bilirrubina sérica menor o igual a 1,5 × límite superior normal institucional (LSN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) menor o igual a 2,5 × LSN institucional para pacientes sin metástasis hepáticas conocidas y hasta 5 x LSN institucional para pacientes con metástasis hepáticas conocidas.
   • Aclaramiento de creatinina (CL) > 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976)
   • Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al tratamiento. NOTA: Se considera que las mujeres están en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) o sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa).
6. Los pacientes y sus parejas deben practicar métodos anticonceptivos aprobados. WCBP sexualmente activo debe aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz antes del ingreso al estudio y continuar durante 30 días después de la administración de ORB-021. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son métodos anticonceptivos muy eficaces con una tasa de fracaso de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
7. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB).

Criterios de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
  2. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ORB-021 o sus excipientes.
  3. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Las infecciones del tracto urinario (ITU) están excluidas de ser un criterio de exclusión para el tratamiento a menos que sean de Grado 3 o superior.
  4. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de ORB-021 en una mujer embarazada o en un feto. Se debe interrumpir la lactancia ya que se desconoce el riesgo potencial de EA en los lactantes tratados con ORB-021.
  5. Pacientes con hidronefrosis sintomática no resuelta.
  6. Cualquier otra terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, radioterapia, terapia intravesical, agente en investigación) dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) del tratamiento del estudio.
  7. El paciente tiene un diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto cáncer de piel superficial, cáncer de próstata localizado en vigilancia activa o tumores sólidos localizados que se consideran curados mediante cirugía y no tratados con terapia anticancerígena sistémica y no esperados. Requerir terapia contra el cáncer en los próximos 2 años.
  8. Pacientes con tumores cerebrales malignos primarios, metástasis cerebrales no tratadas y/o no resueltas o sintomáticas.
  9. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores al tratamiento con ORB-021, con excepción de corticosteroides oftálmicos, intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.

  10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados que requieren medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej. colitis o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

      • Pacientes con vitiligo o alopecia
      • Pacientes con hipotiroidismo estables con reemplazo hormonal
      • Se podrán incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años.
      • Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
  11. Historia de inmunodeficiencia primaria.
  12. Historia del alotrasplante de órganos
  13. Historia de hipersensibilidad al interferón alfa 2b o cualquier excipiente.

  14. Infección activa con:

      • Tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos, y prueba de PPD si está indicada),
      • Hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (HBC): los pacientes con infección activa por VHB o infección activa por VHC no son elegibles. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de infección por VHB que tienen niveles bajos o indetectables de ADN del VHB y ALT normal son elegibles. Los pacientes con infección crónica por VHB que cumplen los criterios para la terapia anti-VHB son elegibles si han iniciado la terapia anti-VHB antes del tratamiento con ORB-021. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si han completado el tratamiento antiviral curativo y tienen una carga viral por debajo del límite de detección.
      • VIH: Los pacientes que viven con la infección por VIH no son elegibles solo si tienen un recuento de CD4 inferior a 350 células/μL y antecedentes de una infección que define el SIDA en los últimos 12 meses. Son elegibles los pacientes con un recuento de CD4 superior a 350 células/μL o que no hayan tenido una infección que caracterice el SIDA en los últimos 12 meses. Los pacientes elegibles que viven con VIH deben mantener una terapia antirretroviral eficaz.
      • SARS-COV2 (PCR positivo)
  15. Recepción de vacunación viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
  16. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interferiría con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
  17. Pacientes con convulsiones no controladas.
  18. Cualquier toxicidad no resuelta: Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (NCI-CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) Grado ≥ 2 de una terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo, endocrinopatías y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
  19. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con ORB-021 pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
  20. Pacientes con QTcF > 480 ms
  21. Pacientes con irAE de grado 3 previo o cualquier irAE que haya resultado en la interrupción del tratamiento con PD-1 o PD-L1 ICI.