Adagrasibin (MRTX849) vaiheen I koe yhdistelmänä setuksimabin ja irinotekaanin kanssa kolorektaalisyöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooman diagnoosi KRASG12C-mutaation kanssa. ctDNA:ssa olevaa KRASG12C:tä voidaan myös käyttää kelpoisuusperusteena tutkimuksen tai paikan PI:n hyväksynnän perusteella.
• Leikkauskelvoton tai metastaattinen sairaus.
• Aiemmin hoidettu vähintään kahdella aikaisemmalla kemoterapialla metastaattisen taudin vuoksi (jossa hoito-ohjelma määritellään ainutlaatuiseksi yhdistelmäksi 5-FU:ta, oksaliplatiinia, irinotekaania, bevasitsumabia (tai biologisesti samankaltaista), kapesitabiinia). Adjuvanttihoitoa, jonka eteneminen etenee 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä, katsotaan aikaisemmaksi kemoterapia-ohjelmaksi.
• RECIST 1.1 -kohtaisesti arvioitavien kasvainvaurioiden esiintyminen potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista ehdotetun yhdistelmän käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ja koska KRASG12C-mutaation sisältävät pahanlaatuiset kasvaimet ovat harvinaisia ​​alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Viimeisin aikaisempi systeeminen hoito (esim. kemoterapia, immunoterapia tai tutkimusaine) ja sädehoito keskeytettiin vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta tai viisi puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Toipuminen aikaisemman hoidon haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 ilmoittautumisen yhteydessä (pois lukien hiustenlähtö ja aikaisempi oksaliplatiinin aiheuttama neuropatia).
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

• Laboratorioarvot seulontajakson aikana:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0, 109/l)
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm3 (≥ 100, 109/l)
  • INR/PTT ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN)
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl, ilman verensiirtoja vähintään 2 viikkoa
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN) (jos se liittyy Gilbertin tautiin tai UGT1A1*28 homotsygoottisuuteen, ≤ 3 ULN)
  • Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 ULN (jos se liittyy maksametastaaseihin ≤ 5 ULN)
  • Cockcroft-Gaultin tai CKD-EPI:n arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai miehet, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen, suostuvat käyttämään ehkäisyä osallistuessaan tähän tutkimukseen ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
• Tietoisen suostumuksen prosessi, mukaan lukien IRB:n hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittaminen.
• Haluaa ja pystyä noudattamaan kliinisen kokeen ohjeita ja vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiiviset aivometastaasit, ellei niitä hoideta riittävästi ja potilas on neurologisesti stabiili (lukuun ottamatta keskushermoston hoidon jäännösoireita) vähintään 2 viikkoa ennen ilmoittautumista ilman kortikosteroideja tai on vakaa tai laskeva annos ≤ 10 mg vuorokaudessa prednisonia (tai vastaavaa). ).
• Aikaisempi hoito KRASG12C-estäjällä + EGFR-inhibiittori -yhdistelmä
• Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
• Aiemmin havaittu merkittävä hemoptysis tai verenvuoto 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta, ellei se ole parantunut tai pysynyt vakaana.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.
• Aiempi suolistosairaus tai suuri mahaleikkaus, joka todennäköisesti muuttaa tutkimushoidon imeytymistä.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen poikkeavuuksista:

  • Oireinen tai hallitsematon eteisvärinä tai muu rytmihäiriö
  • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ≥ NYHA luokka 3 viimeisen 6 kuukauden aikana.
  • QTc > 480 millisekuntia.
  • LVEF, jos tiedossa, ylittää yhden agentin MRTX849:n sallitun ikkunan
• Jatkuva lääkkeen tarve, jolla on jokin seuraavista ominaisuuksista ja jota ei voida vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon ennen tutkimukseen tuloa (katso liite 2): tunnettu Torsades de Pointesin tai QT-ajan pidentymisen riski; CYP3A:n substraatti, jolla on kapea terapeuttinen indeksi; voimakas CYP3A:n ja/tai P-gp:n indusoija tai estäjä; vahva BCRP:n estäjä; ja protonipumpun estäjät.
• Tiedossa tai epäilty muun pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen, joka voidaan sekoittaa tutkittavaan pahanlaatuisuuteen.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus tai aktiivinen B- tai C-hepatiitti. C-hepatiittia hoidettavat potilaat, joilla ei ole havaittavissa olevaa viruskuormaa, ovat sallittuja.
• Raskaus. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnan aikana.
• Imettäminen tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä.
• Mikä tahansa vakava sairaus, hallitsematon väliaikainen sairaus, psykiatrinen sairaus, aktiivinen tai hallitsematon infektio tai muu sairaushistoria, mukaan lukien laboratoriotulokset, jotka tutkijan mielestä todennäköisesti häiritsevät potilaan osallistumista tutkimukseen tai tulosten tulkinta.