Comparaison du méthotrexate suivi du misoprostol au misoprostol seul pour l'avortement précoce

Contexte/Justification :

Les avortements médicamenteux provoqués soit par la mifépristone soit par le méthotrexate puis suivis par le misoprostol deviennent de plus en plus fréquents. Bien que la mifépristone soit le médicament préféré utilisé pour initier l'avortement en Europe, dans certaines parties de l'Asie et aux États-Unis, elle n'est pas disponible dans de nombreuses régions du monde telles que le Canada, l'Amérique du Sud et la majeure partie de l'Afrique. Alors que le méthotrexate est une alternative acceptable et plus largement disponible, les préoccupations concernant la sécurité de l'administration ont découragé certains prestataires de l'utiliser. Le coût de la mifépristone ou du méthotrexate peut également constituer un obstacle à une utilisation généralisée. Le misoprostol est peu coûteux et facilement disponible et est utilisé seul pour l'avortement à la fois par les femmes elles-mêmes et par les prestataires de soins médicaux. L'utilisation efficace d'un seul médicament sûr réduira le nombre de médicaments auxquels les femmes sont exposées.

Les taux d'efficacité rapportés pour le misoprostol seul dans l'interruption de grossesse de moins de 8 semaines vont de 64 à 94 %, avec des doses et des protocoles variables. L'utilisation du misoprostol en début de grossesse est associée à un risque accru de syndrome de Mobius chez les nourrissons. Pour cette raison, il est important que le régime le plus efficace soit utilisé pour l'avortement afin d'éviter les échecs.

Un résumé des protocoles publiés et les résultats sont les suivants. Un taux de 91,3% a été trouvé en utilisant 800 mcg par voie vaginale toutes les 24 heures pour trois doses, avec une efficacité plus élevée avant 42 jours de gestation. Une dose de 400 mcg de misoprostol par voie sublinguale répétée toutes les 24 heures pour trois doses a donné 86 % de succès. Lorsque la mifépristone suivie de 400 mcg de misoprostol par voie orale a été comparée à 800 mcg de misoprostol par voie vaginale, le taux d'efficacité du misoprostol seul était de 88 % et il y avait plus d'effets secondaires liés à la prostaglandine par rapport au régime médicamenteux combiné. Ces effets secondaires ont été réduits avec l'acétaminophène prophylactique et le lopéramide. Un autre centre a rapporté un taux d'efficacité de 90,8 % avec deux doses de 800 mcg de misoprostol par voie vaginale. Une étude a évalué les femmes après chaque dose de 800 mcg de misoprostol vaginal et a constaté que seulement 71,8 % avaient avorté après une dose et 92,1 % avaient avorté après plusieurs doses. Lorsque 800 mcg par voie vaginale ont été répétés toutes les 48 heures pour trois doses, un taux d'efficacité de 93,6 % a été obtenu. Le même taux a été obtenu en utilisant 1000 mcg. Lorsque seulement 600 mcg par voie vaginale étaient utilisés, le taux d'efficacité n'était que de 64 % ; répéter la dose toutes les 8 heures n'améliorait pas l'efficacité. Des taux similaires ont été trouvés pour les adolescents.

Une hypothèse proposée pour la plage d'efficacité de 64 à 94 % entre ces différents protocoles est que le misoprostol sublingual a une concentration sérique maximale plus élevée que le misoprostol oral ou vaginal. En d'autres termes, le temps moyen pour atteindre le pic de concentration du misoprostol sublingual est similaire au misoprostol oral à 26 minutes et l'aire sous la courbe MPA est similaire au misoprostol vaginal humidifié.

Le régime prévu pour cette étude est une procédure en une étape rapportée lors de la réunion du Consortium international pour l'avortement médical à Johannesburg, octobre 2004 par Iheoni Obineche. Il a rapporté une série de 80 cas dans lesquels 79 (98,8%) ont avorté dans les 12 heures suivant la réception de 400 mcg de misoprostol vaginal après un nettoyage vaginal approfondi plus 400 mcg de misoprostol sublingual administrés en même temps. Ceci sera comparé au protocole standard basé sur la National Abortion Federation et la SOGC qui est de 50 mg/m2 de méthotrexate injecté par voie intramusculaire suivi de 800 mcg de misoprostol par voie vaginale 4 à 7 jours plus tard.

Raisonnement:

Dans les pays où l'avortement est illégal et courant, comme ceux d'Afrique et d'Amérique du Sud, il est important de trouver un régime utilisant le misoprostol seul qui a un taux d'achèvement plus élevé que les régimes habituellement utilisés.

Objectifs de l'essai :

L'objectif principal de cette étude est de déterminer si le misoprostol seul en utilisant ce régime est aussi efficace que la pratique actuelle des investigateurs du méthotrexate suivi du misoprostol pour l'avortement précoce. Les objectifs secondaires sont de comparer les effets secondaires et d'évaluer l'acceptabilité.

Conception et durée de l'étude :

Il s'agit d'un essai ouvert contrôlé randomisé. Les femmes demandant une interruption médicale de grossesse à 7 semaines de gestation ou moins seront recrutées.

Le protocole d'étude, les risques, les avantages, le calendrier des visites et le consentement seront passés en revue avec chaque sujet potentiel. Le consentement éclairé comprendra la mention "si le traitement ne fonctionne pas, on m'a conseillé d'accepter un avortement chirurgical". Une hémoglobine et un facteur Rh seront obtenus et examinés. Une anamnèse ciblée et un examen physique seront effectués. La datation gestationnelle se fera par échographie endovaginale selon les critères suivants : âge gestationnel (jours) = diamètre moyen du sac (mm) + 30 ou pôle embryonnaire (mm) + 42. Le diamètre moyen du sac n'est utilisé que s'il n'y a pas de pôle embryonnaire. Cette méthode a été décrite par Rossavik et Goldstein.

La randomisation sera effectuée en utilisant une liste générée par ordinateur de numéros aléatoires en bloc et des enveloppes scellées, numérotées et opaques seront préparées par un membre du personnel non impliqué dans le processus d'information/de consentement.

Dans les deux groupes, les femmes Rh négatif recevront 120 g d'immunoglobuline Rh(D) le jour 1. Le groupe méthotrexate/misoprostol recevra 50 mg/m2 de méthotrexate et des instructions écrites et orales. Au moins 72 heures après le méthotrexate (jours 4 à 7), il leur sera demandé d'humidifier quatre comprimés de 200 g de misoprostol avec quelques gouttes d'eau chacun et de les insérer dans le vagin. Le jour 1, le groupe recevant uniquement du misoprostol recevra 400 g de misoprostol par voie sublinguale et le médecin utilisera un spéculum et de l'eau tiède pour nettoyer le vagin, humidifiera 400 g de misoprostol avec de l'eau tiède et le placera dans les culs-de-sac vaginaux. Toutes les femmes recevront également six comprimés d'acétaminophène avec codéine, deux comprimés de diphénhydramine et six comprimés d'ibuprofène à 400 mg à utiliser pour les effets secondaires.

Tous les sujets retourneront au bureau dans les 7 jours suivant le misoprostol et subiront une autre échographie vaginale. S'ils n'ont pas avorté, trois options leur seront proposées ; attendre, en utilisant des doses supplémentaires de misoprostol ou une intervention chirurgicale. Si l'avortement échoue comme en témoigne l'activité cardiaque embryonnaire au jour 15, ces femmes seront programmées pour une aspiration chirurgicale. Lors de la première visite de suivi, des informations seront obtenues sur l'achèvement de l'avortement, puis sur l'expérience de la femme en matière de saignement, de douleur et d'effets secondaires. La douleur sera mesurée par une échelle de douleur numérique en 11 points, en utilisant la question « Sur une échelle de 0 à 10, où 0 correspond à aucune douleur et 10 à la douleur la plus intense possible, quelle a été la pire douleur pour vous ? ". On leur demandera : « Si vous étiez dans la même situation, choisiriez-vous un avortement médicamenteux ou chirurgical ? Si vous aviez le choix, choisiriez-vous les mêmes médicaments que vous avez reçus dans cette étude ?". Ces échelles et ces questions ont été rapportées dans d'autres études.

Le principal critère de jugement est l'efficacité après la première dose de misoprostol mesurée par le nombre d'avortements pratiqués lors de la première visite de suivi. Les enquêteurs compareront également le taux de chirurgie, le temps nécessaire pour avorter (basé sur les antécédents), les effets secondaires, la douleur et la satisfaction. Des études antérieures ont montré qu'environ 86 % des femmes préféraient un avortement médicamenteux, 39,2 % avaient des nausées, 24,8 % avaient des vomissements, 25,9 % avaient de la fièvre, 27,2 % avaient des maux de tête, 41,8 % avaient des frissons et 39,8 % avaient de la fatigue. Les enquêteurs ne s'attendent pas à ce que les effets secondaires soient sensiblement différents. Auparavant, les scores moyens de douleur étaient de 6,3 sur une échelle de douleur en 11 points.