Un essai clinique de phase II sur le lénalidomide pour le lymphome non hodgkinien à cellules T

Contexte : Les lymphomes à cellules T représentent 10 à 15 % de tous les lymphomes non hodgkiniens et comprennent une variété de sous-types histologiques. Ces maladies ont un comportement clinique, une réponse au traitement et des résultats à long terme variables. En général, les lymphomes à cellules T se caractérisent par une réponse au traitement et un pronostic inférieurs à ceux des lymphomes à cellules B plus courants. Parce que les lymphomes à cellules T sont rares, ils ne sont généralement pas bien étudiés et les approches de traitement actuelles sont empruntées aux protocoles établis pour le lymphome à cellules B. De nouvelles thérapies sont nécessaires pour le lymphome à cellules T et devraient être étudiées séparément pour leur efficacité dans le lymphome à cellules T.

Le lénalidomide (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) est un analogue oral de la thalidomide ayant une activité anticancéreuse. Le lénalidomide est généralement bien toléré, les éruptions cutanées, la myélosuppression et la thrombose veineuse étant les effets secondaires potentiels les plus notables et les plus courants. Le lénalidomide a démontré une activité anticancéreuse impressionnante contre le mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T), le myélome multiple, la leucémie lymphoïde chronique et la myélodysplasie. Le médicament fait actuellement l'objet d'un examen par Santé Canada en tant que nouveau traitement standard potentiel pour le myélome multiple. Nous sommes encouragés par l'efficacité et la tolérance du lénalidomide chez les patients atteints de maladies apparentées, à étudier son rôle dans le traitement des lymphomes à cellules T autres que le mycosis fongoïde.

Objectif principal : Déterminer le taux de réponse global au lénalidomide en monothérapie à des doses standard (25 mg po par jour pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours), en tant que traitement du lymphome à cellules T.

Objectifs secondaires : Déterminer le taux de réponse complète, le temps jusqu'à la progression, la survie globale et la tolérabilité des patients atteints de lymphome à cellules T traités par le lénalidomide.

Conception de l'étude : Un essai clinique multicentrique, canadien, de phase II, initié par un chercheur.

Critère d'intégration:

" Patients atteints des sous-types suivants de lymphome à cellules T :

• Lymphome T périphérique, sans précision
• Lymphome T angio-immunoblastique
• Lymphome T de type entéropathie
• Lymphome NK/T
• Lymphome T hépatosplénique
• Lymphome T sous-cutané de type panniculitique
• Lymphome anaplasique à grandes cellules
• Lymphome lymphoblastique à cellules T " Maladie mesurable (voir rubrique 6.2) " Indice de performance OMS de 0 à 2 " Les patients non traités présentant des contre-indications à la chimiothérapie et les patients présentant une maladie en rechute/réfractaire après au moins une ligne de chimiothérapie sont autorisés ; aucune restriction sur le nombre de traitements antérieurs " Les patients ayant déjà reçu une radiothérapie, une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches sont autorisés " Âge > 18 ans, capable de donner un consentement éclairé " Paramètres hématologiques et biochimiques acceptables (voir rubrique 6.2)

Critère d'exclusion:

" Mycosis Fungoides/Syndrome de Sézary " Femmes enceintes ou allaitantes " Utilisation concomitante d'autres traitements anticancéreux " Autre maladie comorbide grave qui compromettrait la participation à l'étude " Traitement antérieur par lénalidomide " Hypersensibilité antérieure au thalidomide

Il est destiné à recruter des patients qui ont rechuté malgré une chimiothérapie, une radiothérapie et/ou une thérapie à haute dose avec greffe de cellules souches, ou des patients qui ne sont pas éligibles à ces thérapies standards. Il serait encouragé que les patients soient initialement traités avec un traitement standard si possible. Cependant, nous souhaitons autoriser les patients non traités à participer car les patients âgés et fragiles atteints d'un lymphome à cellules T disséminé ou les patients présentant des comorbidités importantes peuvent ne pas être éligibles à une chimiothérapie agressive, mais peuvent tolérer assez bien le lénalidomide. À cet égard, il est laissé à la discrétion de l'investigateur de déterminer si un patient individuel doit ou non être pris en compte pour l'inscription à cet essai clinique, ou si ce patient serait mieux servi avec des approches de traitement standard.

Le recrutement aura lieu dans les cliniques externes du Cross Cancer Institute et dans cinq autres cliniques canadiennes de cancérologie (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Le Cross Cancer Institute sera le site principal de l'essai et notre équipe sera responsable de la supervision de l'essai, de la compilation des formulaires de déclaration de cas des patients, de la communication avec Santé Canada et Celgene et de l'analyse des données. Celgene surveillera tous les sites impliqués dans l'essai tous les 3 à 4 mois.

L'analyse statistique utilisera des méthodes standard et comprendra un comité de sécurité et de surveillance des données (DSMB) qui effectuera des analyses de sécurité intermédiaires après que 10 et 22 patients auront été inscrits à l'essai. Une analyse d'efficacité intermédiaire sera effectuée après l'inscription de 22 patients. L'essai sera arrêté si moins de 2 des 22 premiers patients inscrits obtiennent une réponse objective au traitement selon les critères standard. Si deux réponses ou plus se produisent, l'essai se poursuivra jusqu'à ce que les 18 patients restants soient comptabilisés en l'absence de problèmes de sécurité. Il n'y a pas de critères pré-spécifiés pour arrêter l'essai sur la base de problèmes de sécurité, mais les enquêteurs et le DSMB indépendant auront chacun le pouvoir d'interrompre le recrutement si de graves problèmes de sécurité surviennent à tout moment au cours de l'essai. Les patients devront arrêter le traitement de l'étude si des effets indésirables graves surviennent, si le lymphome progresse, si une maladie intercurrente grave interfère avec le traitement, si une grossesse suspecte survient ou en cas de violation majeure du protocole de l'étude.

Taille de l'échantillon : pour un total de 40 sujets, 22 sujets seront comptabilisés au cours de l'étape 1 et 18 au cours de l'étape 2. Si 1 réponse ou moins est observée au cours de la première étape, l'essai est arrêté prématurément. Étant donné que la probabilité de réponse "vraie" est de 5 %, il y a une probabilité de 70 % de mettre fin à l'essai au cours de l'étape 1. Cependant, si la probabilité de réponse "vraie" est de 20 %, il y a une probabilité de 5 % que l'essai soit arrêté à l'étape 1. Le niveau alpha du plan est de 0,04 et la puissance est de 0,9. Si moins de 4 patients sur 40 répondent, cela sera considéré comme une preuve que le lénalidomide est inactif dans la population étudiée.