En fase II klinisk studie av lenalidomid for T-celle non-Hodgkins lymfom

Bakgrunn: T-celle lymfomer utgjør 10-15 % av alle non-Hodgkins lymfomer og inkluderer en rekke histologiske subtyper. Disse sykdommene har variabel klinisk atferd, respons på terapi og langsiktige utfall. Generelt er T-celle lymfomer preget av dårligere respons på terapi og prognose sammenlignet med de mer vanlige B-celle lymfomene. Fordi T-celle lymfomer er uvanlige, er de generelt ikke godt studert og nåværende behandlingsmetoder er lånt fra etablerte protokoller for B-celle lymfom. Nye terapier er nødvendig for T-celle lymfom, og bør studeres separat for deres effektivitet i T-celle lymfom.

Lenalidomide (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) er en oral thalidomid-analog med anti-kreftaktivitet. Lenalidomid tolereres generelt godt, med utslett, myelosuppresjon og venøs trombose som de mest bemerkelsesverdige og vanlige potensielle bivirkningene. Lenalidomid har vist imponerende anti-kreftaktivitet mot mycosis fungoides (kutant T-celle lymfom), multippelt myelom, kronisk lymfatisk leukemi og myelodysplasi. Legemidlet er for tiden under vurdering av Health Canada som en potensiell ny standardbehandling for myelomatose. Vi oppmuntres av effektiviteten og toleransen til lenalidomid hos pasienter med relaterte sykdommer, til å studere dets rolle i behandlingen av andre T-celle lymfomer enn mycosis fungoides.

Primært mål: Å bestemme den totale responsraten på enkeltmiddel lenalidomid ved standarddoser (25 mg po daglig i 21 dager av en 28-dagers syklus), som behandling for T-cellelymfom.

Sekundære mål: Å bestemme fullstendig responsrate, tid til progresjon, total overlevelse og toleranse for pasienter med T-celle lymfom behandlet med lenalidomid.

Studiedesign: En multisenter, kanadisk, fase II, etterforsker-initiert klinisk studie.

Inklusjonskriterier:

" Pasienter med følgende undertyper av T-celle lymfom:

• Perifert T-celle lymfom, uspesifisert
• Angioimmunoblastisk T-celle lymfom
• Enteropati-type T-celle lymfom
• NK/T-celle lymfom
• Hepatosplenisk T-celle lymfom
• Subkutan pannikulittlignende T-celle lymfom
• Anaplastisk storcellet lymfom
• Lymfoblastisk T-celle lymfom " Målbar sykdom (se avsnitt 6.2) " WHO ytelsesstatus på 0-2 " Både ubehandlede pasienter med kontraindikasjoner mot kjemoterapi og pasienter med residiverende/refraktær sykdom etter minst én linje med kjemoterapi er tillatt; ingen begrensning på antall tidligere behandlinger " Pasienter med tidligere strålebehandling, autolog eller allogen stamcelletransplantasjon er tillatt " Alder >18 år, i stand til å gi informert samtykke " Akseptable hematologiske og biokjemiske parametere (se pkt. 6.2)

Ekskluderingskriterier:

" Mycosis Fungoides/Sezary Syndrome " Gravide eller ammende kvinner " Samtidig bruk av andre anti-kreftbehandlinger " Annen alvorlig komorbid sykdom som ville kompromittere deltakelse i studien " Tidligere behandling med lenalidomid " Tidligere overfølsomhet overfor thalidomid

Det er ment å registrere pasienter som har fått tilbakefall til tross for kjemoterapi, strålebehandling og/eller høydosebehandling med stamcelletransplantasjon, eller pasienter som ikke er kvalifisert for disse standardbehandlingene. Det vil bli oppmuntret at pasienter i utgangspunktet behandles med standardbehandling hvis mulig. Vi ønsker imidlertid å la ubehandlede pasienter delta fordi eldre, skrøpelige pasienter med disseminert T-celle lymfom eller pasienter med betydelige komorbiditeter kanskje ikke er kvalifisert for aggressiv kjemoterapi, men kan tolerere lenalidomid ganske godt. I denne forbindelse er det overlatt til etterforskerens skjønn å avgjøre om en individuell pasient bør vurderes for innmelding til denne kliniske studien, eller om denne pasienten vil være bedre tjent med standard behandlingstilnærminger.

Rekrutteringen vil foregå i poliklinikkene til Cross Cancer Institute og fem andre kanadiske kreftklinikker (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Cross Cancer Institute vil være hovedstedet for utprøvingen, og teamet vårt vil være ansvarlig for tilsyn med forsøket, sammenstilling av skjemaer for pasientkasusrapporter, kommunikasjon med Health Canada og Celgene, og dataanalyse. Celgene vil overvåke alle nettstedene som er involvert i forsøket hver 3.-4. måned.

Statistisk analyse vil bruke standardmetoder og vil inkludere en datasikkerhets- og overvåkingskomité (DSMB) som vil utføre foreløpige sikkerhetsanalyser etter at ti og 22 pasienter har blitt registrert på prøve. En foreløpig effektanalyse vil bli utført etter at 22 pasienter er registrert. Forsøket vil bli stoppet hvis færre enn 2 av de første 22 pasientene som ble registrert oppnår en objektiv respons på behandlingen i henhold til standardkriterier. Hvis to eller flere responser inntreffer, vil forsøket fortsette til de resterende 18 pasientene vil bli påløpt i fravær av sikkerhetshensyn. Det er ingen forhåndsspesifiserte kriterier for å stoppe rettssaken på grunnlag av sikkerhetshensyn, men etterforskerne og den uavhengige DSMB vil hver ha makten til å stoppe registreringen hvis det oppstår alvorlige sikkerhetsproblemer på noe tidspunkt under rettssaken. Pasienter vil bli pålagt å avbryte studiebehandlingen hvis det oppstår alvorlige bivirkninger, lymfomet utvikler seg, alvorlig interkurrent sykdom forstyrrer behandlingen, mistenkt graviditet eller store brudd på studieprotokollen.

Prøvestørrelse: For totalt 40 forsøkspersoner vil 22 påløpe i løpet av stadium 1 og 18 i løpet av stadium 2. Hvis 1 eller færre responser observeres under den første fasen, stoppes forsøket tidlig. Gitt at den "sanne" responssannsynligheten er 5 %, er det 70 % sannsynlighet for å avslutte forsøket i løpet av trinn 1. Imidlertid, hvis den "sanne" responssannsynligheten er 20 %, er det 5 % sannsynlighet for at rettssaken vil bli stoppet i trinn 1. Alfanivået til designet er 0,04 og kraften er 0,9. Hvis færre enn 4 av 40 pasienter responderer, vil dette bli ansett som bevis på at lenalidomid er inaktivt i populasjonen som ble studert.