Клинические испытания фазы II леналидомида при Т-клеточной неходжкинской лимфоме

Актуальность: Т-клеточные лимфомы составляют 10-15% всех неходжкинских лимфом и включают множество гистологических подтипов. Эти заболевания имеют различное клиническое течение, реакцию на терапию и отдаленные результаты. В целом Т-клеточные лимфомы характеризуются худшим ответом на терапию и прогнозом по сравнению с более распространенными В-клеточными лимфомами. Поскольку Т-клеточные лимфомы встречаются редко, они, как правило, плохо изучены, и современные подходы к лечению заимствованы из установленных протоколов для В-клеточной лимфомы. Необходимы новые методы лечения Т-клеточной лимфомы, и их эффективность при Т-клеточной лимфоме следует изучать отдельно.

Леналидомид (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) представляет собой пероральный аналог талидомида с противораковой активностью. Леналидомид, как правило, хорошо переносится, наиболее заметными и частыми потенциальными побочными эффектами являются сыпь, миелосупрессия и венозный тромбоз. Леналидомид продемонстрировал впечатляющую противораковую активность в отношении грибовидного микоза (кожной Т-клеточной лимфомы), множественной миеломы, хронического лимфоцитарного лейкоза и миелодисплазии. Препарат в настоящее время находится на рассмотрении Министерства здравоохранения Канады в качестве потенциального нового стандарта терапии множественной миеломы. Нас обнадеживает эффективность и переносимость леналидомида у пациентов с сопутствующими заболеваниями для изучения его роли в лечении Т-клеточных лимфом, отличных от грибовидного микоза.

Основная цель: определить общую частоту ответа на монотерапию леналидомидом в стандартных дозах (25 мг перорально ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла) для лечения Т-клеточной лимфомы.

Второстепенные цели: определить частоту полного ответа, время до прогрессирования, общую выживаемость и переносимость у пациентов с Т-клеточной лимфомой, получавших леналидомид.

Дизайн исследования: многоцентровое канадское клиническое исследование фазы II, инициированное исследователем.

Критерии включения:

Пациенты со следующими подтипами Т-клеточной лимфомы:

• Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная
• Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
• Т-клеточная лимфома энтеропатического типа
• NK/Т-клеточная лимфома
• Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома
• Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома
• Анапластическая крупноклеточная лимфома
• Лимфобластная Т-клеточная лимфома "Измеряемое заболевание" (см. раздел 6.2) "Статус ВОЗ 0-2" Допускаются как нелеченые пациенты с противопоказаниями к химиотерапии, так и пациенты с рецидивом/рефрактерным заболеванием после как минимум одной линии химиотерапии; ограничений по количество предшествующих терапий Допускаются пациенты с предшествующей лучевой терапией, аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых клеток Возраст старше 18 лет, способный дать информированное согласие Приемлемые гематологические и биохимические параметры (см. раздел 6.2)

Критерий исключения:

Грибовидный микоз/синдром Сезари Беременные или кормящие женщины Одновременный прием других противоопухолевых препаратов Другие серьезные сопутствующие заболевания, препятствующие участию в исследовании Предшествующая терапия леналидомидом Гиперчувствительность к талидомиду в анамнезе

Он предназначен для включения пациентов, у которых возник рецидив, несмотря на химиотерапию, лучевую терапию и/или терапию высокими дозами с трансплантацией стволовых клеток, или пациентов, которым эти стандартные методы лечения не подходят. Рекомендуется, чтобы пациенты первоначально лечились стандартной терапией, если это возможно. Тем не менее, мы хотим разрешить участие нелеченных пациентов, потому что пожилые, ослабленные пациенты с диссеминированной Т-клеточной лимфомой или пациенты с серьезными сопутствующими заболеваниями могут не подходить для агрессивной химиотерапии, но могут достаточно хорошо переносить леналидомид. В связи с этим на усмотрение исследователя оставлено решение о том, следует ли рассматривать отдельного пациента для включения в это клиническое исследование, или же этому пациенту будет лучше обслуживать стандартные подходы к лечению.

Набор будет проходить в амбулаторных клиниках Cross Cancer Institute и пяти других канадских онкологических клиниках (Ванкувер, Калгари, Виннипег, Оттава, Галифакс). Cross Cancer Institute будет ведущим центром исследования, и наша команда будет отвечать за надзор за исследованием, сопоставление форм отчетов о случаях заболевания, связь с Министерством здравоохранения Канады и Celgene, а также анализ данных. Celgene будет контролировать все сайты, участвующие в испытании, каждые 3-4 месяца.

Статистический анализ будет использовать стандартные методы и будет включать комитет по безопасности и мониторингу данных (DSMB), который проведет промежуточный анализ безопасности после того, как десять и 22 пациента будут включены в исследование. Промежуточный анализ эффективности будет проведен после включения 22 пациентов. Исследование будет остановлено, если менее 2 из первых 22 включенных пациентов достигнут объективного ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями. Если возникают два или более ответа, исследование будет продолжаться до тех пор, пока не будут набраны оставшиеся 18 пациентов при отсутствии проблем с безопасностью. Не существует заранее определенных критериев для остановки испытания на основании соображений безопасности, но исследователи и независимый DSMB имеют право приостановить регистрацию, если в любой момент во время испытания возникнут серьезные проблемы с безопасностью. Пациенты должны будут прекратить прием исследуемого препарата в случае возникновения серьезных побочных реакций, прогрессирования лимфомы, серьезного интеркуррентного заболевания, препятствующего лечению, подозрения на беременность или серьезных нарушений протокола исследования.

Размер выборки: Всего из 40 субъектов будет набрано 22 на этапе 1 и 18 на этапе 2. Если на первом этапе наблюдается 1 или менее ответов, испытание прекращается досрочно. Учитывая, что «истинная» вероятность ответа составляет 5%, существует 70%-я вероятность завершения испытания на этапе 1. Однако если «истинная» вероятность ответа составляет 20 %, то существует 5 % вероятность того, что испытание будет остановлено на этапе 1. Альфа-уровень дизайна равен 0,04, а мощность — 0,9. Если менее 4 из 40 пациентов реагируют, это будет считаться доказательством того, что леналидомид неактивен в исследуемой популяции.