Badanie kliniczne fazy II lenalidomidu w leczeniu chłoniaka nieziarniczego z komórek T

Wstęp: Chłoniaki T-komórkowe stanowią 10-15% wszystkich chłoniaków nieziarniczych i obejmują różne podtypy histologiczne. Choroby te charakteryzują się zmiennym przebiegiem klinicznym, odpowiedzią na leczenie i długoterminowymi wynikami. Ogólnie rzecz biorąc, chłoniaki z komórek T charakteryzują się gorszą odpowiedzią na leczenie i gorszym rokowaniem w porównaniu z bardziej powszechnymi chłoniakami z komórek B. Ponieważ chłoniaki T-komórkowe są rzadkie, nie są na ogół dobrze zbadane, a obecne metody leczenia są zapożyczone z ustalonych protokołów dla chłoniaka B-komórkowego. Potrzebne są nowe terapie chłoniaka T-komórkowego i powinny być badane oddzielnie pod kątem ich skuteczności w chłoniaku T-komórkowym.

Lenalidomid (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) jest doustnym analogiem talidomidu o działaniu przeciwnowotworowym. Lenalidomid jest ogólnie dobrze tolerowany, a wysypka, mielosupresja i zakrzepica żylna są najbardziej zauważalnymi i powszechnymi potencjalnymi skutkami ubocznymi. Lenalidomid wykazał imponującą aktywność przeciwnowotworową przeciwko ziarniniakowi grzybowatemu (chłoniak skórny z komórek T), szpiczakowi mnogiemu, przewlekłej białaczce limfatycznej i mielodysplazji. Lek jest obecnie analizowany przez Health Canada jako potencjalna nowa standardowa terapia szpiczaka mnogiego. Skuteczność i tolerancja lenalidomidu u pacjentów z chorobami pokrewnymi zachęca nas do zbadania jego roli w leczeniu chłoniaków T-komórkowych innych niż ziarniniak grzybiasty.

Główny cel: Określenie ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lenalidomid w monoterapii w standardowych dawkach (25 mg doustnie dziennie przez 21 dni 28-dniowego cyklu) jako leczenie chłoniaka T-komórkowego.

Cele drugorzędne: Określenie wskaźnika całkowitej odpowiedzi, czasu do progresji, przeżycia całkowitego i tolerancji u pacjentów z chłoniakiem T-komórkowym leczonych lenalidomidem.

Projekt badania: Wieloośrodkowe kanadyjskie badanie kliniczne fazy II zainicjowane przez badaczy.

Kryteria przyjęcia:

" Pacjenci z następującymi podtypami chłoniaka T-komórkowego:

• Chłoniak z obwodowych komórek T, nieokreślony
• Chłoniak z angioimmunoblastycznych komórek T
• Chłoniak T-komórkowy typu enteropatii
• Chłoniak z komórek NK/T
• Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy
• Podskórny chłoniak T-komórkowy podobny do pannikulitycznego
• Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek
• Chłoniak limfoblastyczny T-komórkowy „ Mierzalna choroba (patrz punkt 6.2) „ Stan sprawności wg WHO 0-2 „ Dozwolone są zarówno nieleczone pacjenci z przeciwwskazaniami do chemioterapii, jak i pacjenci z chorobą nawrotową/oporną na leczenie po co najmniej jednej linii chemioterapii; bez ograniczeń liczba wcześniejszych terapii „Dopuszczeni są pacjenci po wcześniejszej radioterapii, autologicznym lub allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych” „Wiek >18 lat, zdolni do wyrażenia świadomej zgody” „Dopuszczalne parametry hematologiczne i biochemiczne (patrz punkt 6.2)

Kryteria wyłączenia:

„Ziarniniak grzybiasty/zespół Sezary'ego” Kobiety w ciąży lub karmiące piersią „Jednoczesne stosowanie innych terapii przeciwnowotworowych” Inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu „Wcześniejsze leczenie lenalidomidem” Wcześniejsza nadwrażliwość na talidomid

Ma on na celu włączenie pacjentów, u których doszło do nawrotu pomimo chemioterapii, radioterapii i/lub terapii wysokimi dawkami z przeszczepem komórek macierzystych lub pacjentów, którzy nie kwalifikują się do tych standardowych terapii. Zaleca się, aby pacjenci, jeśli to możliwe, byli początkowo leczeni standardową terapią. Chcielibyśmy jednak zezwolić na udział pacjentów nieleczonych, ponieważ starsi, słabi pacjenci z rozsianym chłoniakiem T-komórkowym lub pacjenci z istotnymi chorobami współistniejącymi mogą nie kwalifikować się do agresywnej chemioterapii, ale mogą dość dobrze tolerować lenalidomid. W tym względzie badaczowi pozostawia się decyzję, czy należy rozważyć włączenie danego pacjenta do tego badania klinicznego, czy też pacjent ten byłby lepiej obsłużony przy zastosowaniu standardowych metod leczenia.

Rekrutacja odbywać się będzie w przychodniach Cross Cancer Institute oraz pięciu innych kanadyjskich poradniach onkologicznych (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Cross Cancer Institute będzie wiodącym ośrodkiem badania, a nasz zespół będzie odpowiedzialny za nadzór nad badaniem, zbieranie formularzy zgłoszeń pacjentów, komunikację z Health Canada i Celgene oraz analizę danych. Celgene będzie monitorować wszystkie ośrodki biorące udział w badaniu co 3-4 miesiące.

Analiza statystyczna będzie wykorzystywać standardowe metody i będzie obejmować komitet ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych (DSMB), który przeprowadzi tymczasowe analizy bezpieczeństwa po włączeniu 10 i 22 pacjentów do badania. Tymczasowa analiza skuteczności zostanie przeprowadzona po włączeniu 22 pacjentów. Badanie zostanie przerwane, jeśli mniej niż 2 z pierwszych 22 włączonych pacjentów uzyska obiektywną odpowiedź na terapię zgodnie ze standardowymi kryteriami. Jeśli wystąpią dwie lub więcej odpowiedzi, badanie będzie kontynuowane, dopóki pozostałych 18 pacjentów nie zostanie zgromadzonych przy braku obaw dotyczących bezpieczeństwa. Nie ma z góry określonych kryteriów przerwania badania ze względów bezpieczeństwa, ale zarówno badacze, jak i niezależna DSMB będą mieli prawo do wstrzymania rejestracji, jeśli w dowolnym momencie badania pojawią się poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Pacjenci będą musieli przerwać leczenie w przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, progresji chłoniaka, poważnej współistniejącej choroby zakłócającej leczenie, podejrzenia ciąży lub poważnych naruszeń protokołu badania.

Wielkość próby: w sumie 40 pacjentów, 22 zostaną zebrane podczas etapu 1 i 18 podczas etapu 2. Jeśli podczas pierwszego etapu zaobserwowano 1 lub mniej odpowiedzi, badanie zostaje przerwane wcześniej. Biorąc pod uwagę, że „prawdziwe” prawdopodobieństwo odpowiedzi wynosi 5%, istnieje 70% prawdopodobieństwo zakończenia badania podczas etapu 1. Jeśli jednak prawdopodobieństwo „prawdziwej” odpowiedzi wynosi 20%, istnieje 5% prawdopodobieństwo, że badanie zostanie zatrzymane na etapie 1. Poziom alfa projektu wynosi 0,04, a moc 0,9. Jeśli odpowiedź uzyska mniej niż 4 z 40 pacjentów, zostanie to uznane za dowód na to, że lenalidomid jest nieaktywny w badanej populacji.