Een fase II klinisch onderzoek met lenalidomide voor T-cel non-Hodgkin-lymfoom

Achtergrond: T-cellymfomen vormen 10-15% van alle non-Hodgkin-lymfomen en omvatten een verscheidenheid aan histologische subtypes. Deze ziekten hebben een variabel klinisch gedrag, respons op therapie en langetermijnresultaten. Over het algemeen worden T-cellymfomen gekenmerkt door een inferieure respons op therapie en prognose in vergelijking met de meer gebruikelijke B-cellymfomen. Omdat T-cellymfomen ongebruikelijk zijn, zijn ze over het algemeen niet goed bestudeerd en zijn de huidige behandelingsbenaderingen ontleend aan gevestigde protocollen voor B-cellymfoom. Er zijn nieuwe therapieën nodig voor T-cellymfoom en deze moeten afzonderlijk worden bestudeerd op hun effectiviteit bij T-cellymfoom.

Lenalidomide (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) is een oraal thalidomide-analoog met kankerbestrijdende werking. Lenalidomide wordt over het algemeen goed verdragen, met huiduitslag, myelosuppressie en veneuze trombose als de meest opvallende en vaak voorkomende mogelijke bijwerkingen. Lenalidomide heeft een indrukwekkende antikankeractiviteit aangetoond tegen mycosis fungoides (cutaan T-cellymfoom), multipel myeloom, chronische lymfatische leukemie en myelodysplasie. Het medicijn wordt momenteel door Health Canada beoordeeld als een potentiële nieuwe standaardtherapie voor multipel myeloom. We worden aangemoedigd door de werkzaamheid en verdraagbaarheid van lenalidomide bij patiënten met verwante ziekten, om de rol ervan bij de behandeling van andere T-cellymfomen dan mycosis fungoides te bestuderen.

Primair doel: het bepalen van het algehele responspercentage op lenalidomide als monotherapie bij standaarddoses (25 mg po per dag gedurende 21 dagen van een cyclus van 28 dagen), als behandeling voor T-cellymfoom.

Secundaire doelstellingen: het bepalen van het volledige responspercentage, de tijd tot progressie, de algehele overleving en de verdraagbaarheid voor patiënten met T-cellymfoom die worden behandeld met lenalidomide.

Onderzoeksopzet: een multicenter, Canadees, fase II, door een onderzoeker geïnitieerd klinisch onderzoek.

Inclusiecriteria:

" Patiënten met de volgende subtypes van T-cellymfoom:

• Perifeer T-cellymfoom, niet gespecificeerd
• Angioimmunoblastisch T-cellymfoom
• Enteropathie-type T-cellymfoom
• NK/T-cellymfoom
• Hepatosplenisch T-cellymfoom
• Subcutaan panniculitisch-achtig T-cellymfoom
• Anaplastisch grootcellig lymfoom
• Lymfoblastisch T-cellymfoom " Meetbare ziekte (zie rubriek 6.2) " WHO-prestatiestatus van 0-2 " Zowel onbehandelde patiënten met contra-indicaties voor chemotherapie als patiënten met recidiverende/refractaire ziekte na ten minste één lijn chemotherapie zijn toegestaan; geen beperking op het aantal eerdere therapieën " Patiënten met eerdere radiotherapie, autologe of allogene stamceltransplantatie zijn toegestaan ​​" Leeftijd >18 jaar, in staat om geïnformeerde toestemming te geven " Aanvaardbare hematologische en biochemische parameters (zie rubriek 6.2)

Uitsluitingscriteria:

" Mycosis Fungoides/Sezary-syndroom " Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven " Gelijktijdig gebruik van andere antikankertherapieën " Andere ernstige comorbide ziekte die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen " Eerdere therapie met lenalidomide " Eerdere overgevoeligheid voor thalidomide

Het is bedoeld om patiënten in te schrijven die ondanks chemotherapie, radiotherapie en/of hooggedoseerde therapie met stamceltransplantatie een recidief hebben gehad, of patiënten die niet in aanmerking komen voor deze standaardtherapieën. Het zou worden aangemoedigd dat patiënten indien mogelijk in eerste instantie worden behandeld met standaardtherapie. We willen echter onbehandelde patiënten toestaan ​​deel te nemen, omdat oudere, kwetsbare patiënten met gedissemineerd T-cellymfoom of patiënten met significante comorbiditeiten mogelijk niet in aanmerking komen voor agressieve chemotherapie, maar lenalidomide redelijk goed verdragen. In dit verband wordt het aan de onderzoeker overgelaten om te bepalen of een individuele patiënt al dan niet in aanmerking moet komen voor deelname aan dit klinisch onderzoek, of dat die patiënt beter gediend zou zijn met standaardbehandelingsbenaderingen.

Werving vindt plaats in de poliklinieken van het Cross Cancer Institute en vijf andere Canadese kankerklinieken (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Het Cross Cancer Institute zal de leidende locatie zijn voor de studie en ons team zal verantwoordelijk zijn voor het toezicht op de studie, het verzamelen van de formulieren voor patiëntendossiers, de communicatie met Health Canada en Celgene, en de gegevensanalyse. Celgene zal elke 3-4 maanden alle bij de proef betrokken sites controleren.

Statistische analyse zal standaardmethoden gebruiken en zal een gegevensveiligheids- en monitoringcommissie (DSMB) bevatten die tussentijdse veiligheidsanalyses zal uitvoeren nadat tien en 22 patiënten zijn ingeschreven voor een proef. Een tussentijdse werkzaamheidsanalyse zal worden uitgevoerd nadat 22 patiënten zijn ingeschreven. Het onderzoek wordt stopgezet als minder dan 2 van de eerste 22 patiënten die zijn ingeschreven een objectieve respons op de therapie bereiken volgens de standaardcriteria. Als er twee of meer reacties optreden, wordt de proef voortgezet totdat de resterende 18 patiënten zijn verzameld, zonder dat er veiligheidsrisico's zijn. Er zijn geen vooraf gespecificeerde criteria voor het stopzetten van het onderzoek op basis van veiligheidsoverwegingen, maar de onderzoekers en de onafhankelijke DSMB hebben elk de bevoegdheid om de inschrijving stop te zetten als zich op enig moment tijdens het onderzoek ernstige veiligheidsrisico's voordoen. Patiënten moeten de onderzoeksbehandeling stopzetten als er ernstige bijwerkingen optreden, het lymfoom voortschrijdt, een ernstige bijkomende ziekte de behandeling verstoort, een vermoeden van zwangerschap optreedt of als er sprake is van ernstige schendingen van het onderzoeksprotocol.

Steekproefomvang: Voor een totaal van 40 proefpersonen worden er 22 verzameld tijdens fase 1 en 18 tijdens fase 2. Als er 1 of minder reacties worden waargenomen tijdens de eerste fase, wordt de proef voortijdig gestopt. Aangezien de 'echte' responskans 5% is, is er een kans van 70% dat de proef tijdens fase 1 wordt beëindigd. Als de 'echte' responskans echter 20% is, is er een kans van 5% dat de proef wordt gestopt in fase 1. Het alfaniveau van het ontwerp is 0,04 en het vermogen is 0,9. Als minder dan 4 van de 40 patiënten reageren, wordt dit beschouwd als bewijs dat lenalidomide inactief is in de onderzochte populatie.