Fáze II klinické studie lenalidomidu pro T-buněčný non-Hodgkinův lymfom

Pozadí: T-buněčné lymfomy tvoří 10–15 % všech nehodgkinských lymfomů a zahrnují různé histologické podtypy. Tato onemocnění mají variabilní klinické chování, odpověď na terapii a dlouhodobé výsledky. Obecně jsou T-buněčné lymfomy charakterizovány horší odpovědí na terapii a prognózou ve srovnání s běžnějšími B-buněčnými lymfomy. Protože T-buněčné lymfomy nejsou časté, nejsou obecně dobře studovány a současné léčebné přístupy jsou vypůjčeny ze zavedených protokolů pro B-buněčný lymfom. Pro T-buněčný lymfom jsou zapotřebí nové terapie a jejich účinnost u T-buněčného lymfomu by měla být studována samostatně.

Lenalidomid (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) je perorální analog thalidomidu s protirakovinným účinkem. Lenalidomid je obecně dobře snášen, přičemž nejvýraznějšími a nejčastějšími potenciálními vedlejšími účinky jsou vyrážka, myelosuprese a žilní trombóza. Lenalidomid prokázal působivou protirakovinnou aktivitu proti mycosis fungoides (kožní T-buněčný lymfom), mnohočetnému myelomu, chronické lymfocytární leukémii a myelodysplazii. Tento lék je v současné době přezkoumáván organizací Health Canada jako potenciální nová standardní léčba mnohočetného myelomu. Účinnost a snášenlivost lenalidomidu u pacientů s podobnými chorobami nás povzbuzuje, abychom studovali jeho roli v léčbě T-buněčných lymfomů jiných než mycosis fungoides.

Primární cíl: Stanovit celkovou míru odpovědi na monoterapii lenalidomidem ve standardních dávkách (25 mg po denně po dobu 21 dnů 28denního cyklu) jako léčbu T-buněčného lymfomu.

Sekundární cíle: Stanovit míru kompletní odpovědi, dobu do progrese, celkové přežití a snášenlivost u pacientů s T-buněčným lymfomem léčených lenalidomidem.

Design studie: Multicentrická kanadská klinická studie fáze II iniciovaná zkoušejícím.

Kritéria pro zařazení:

"Pacienti s následujícími podtypy T-buněčného lymfomu:

• Periferní T-buněčný lymfom, blíže neurčený
• Angioimunoblastický T-buněčný lymfom
• T-buněčný lymfom enteropatického typu
• NK/T-buněčný lymfom
• Hepatosplenický T-buněčný lymfom
• Subkutánní panniculitický T-buněčný lymfom
• Anaplastický velkobuněčný lymfom
• Lymfoblastický T-buněčný lymfom " Měřitelné onemocnění (viz bod 6.2) " Stav výkonnosti podle WHO 0-2 " Jsou povoleni jak neléčení pacienti s kontraindikacemi chemoterapie, tak pacienti s relabujícím/refrakterním onemocněním po alespoň jedné linii chemoterapie; počet předchozích terapií " Pacienti s předchozí radioterapií, autologní nebo alogenní transplantací kmenových buněk jsou povoleni " Věk >18 let, schopni dát informovaný souhlas " Přijatelné hematologické a biochemické parametry (viz bod 6.2)

Kritéria vyloučení:

" Mycosis Fungoides / Sezary syndrom " Těhotné nebo kojící ženy " Současné užívání jiných protinádorových terapií " Jiné závažné přidružené onemocnění, které by ohrozilo účast ve studii " Předchozí léčba lenalidomidem " Předchozí přecitlivělost na thalidomid

Je určena k zařazení pacientů, u kterých došlo k recidivě navzdory chemoterapii, radioterapii a/nebo vysoké dávce terapie s transplantací kmenových buněk, nebo pacientům, kteří nejsou způsobilí pro tyto standardní terapie. Bylo by doporučeno, aby pacienti byli zpočátku léčeni standardní terapií, pokud je to možné. Chceme však umožnit účast neléčeným pacientům, protože starší, křehcí pacienti s diseminovaným T-buněčným lymfomem nebo pacienti s významnými komorbiditami nemusí být způsobilí pro agresivní chemoterapii, ale mohou tolerovat lenalidomid docela dobře. V tomto ohledu je ponecháno na uvážení zkoušejícího, aby určil, zda by se mělo uvažovat o zařazení jednotlivého pacienta do této klinické studie či nikoli, nebo zda by tomuto pacientovi lépe posloužily standardní léčebné přístupy.

Nábor bude probíhat v ambulancích Cross Cancer Institute a pěti dalších kanadských onkologických klinikách (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Cross Cancer Institute bude vedoucím místem pro studii a náš tým bude odpovědný za dohled nad studií, shromažďování formulářů pro kazuistiku pacientů, komunikaci s Health Canada a Celgene a analýzu dat. Společnost Celgene bude každé 3–4 měsíce monitorovat všechna místa zapojená do studie.

Statistická analýza bude používat standardní metody a bude zahrnovat výbor pro bezpečnost dat a monitorování (DSMB), který bude provádět prozatímní bezpečnostní analýzy poté, co bude do studie zařazeno deset a 22 pacientů. Po zařazení 22 pacientů bude provedena prozatímní analýza účinnosti. Studie bude zastavena, pokud méně než 2 z prvních 22 zařazených pacientů dosáhne objektivní odpovědi na léčbu podle standardních kritérií. Pokud se vyskytnou dvě nebo více odpovědí, bude studie pokračovat, dokud nebude přibývat zbývajících 18 pacientů, pokud neexistují obavy o bezpečnost. Neexistují žádná předem specifikovaná kritéria pro zastavení studie na základě obav o bezpečnost, ale každý z vyšetřovatelů a nezávislý DSMB bude mít pravomoc zastavit registraci, pokud se kdykoli během studie objeví vážné obavy o bezpečnost. Pacienti budou muset ukončit studovanou léčbu, pokud se vyskytnou závažné nežádoucí reakce, lymfom progreduje, závažné interkurentní onemocnění zasahuje do léčby, dojde k podezření na těhotenství nebo při závažném porušení protokolu studie.

Velikost vzorku: Z celkového počtu 40 subjektů jich bude 22 během fáze 1 a 18 během fáze 2. Pokud je během první fáze pozorována 1 nebo méně odpovědí, bude studie předčasně zastavena. Vzhledem k tomu, že pravděpodobnost „skutečné“ odpovědi je 5 %, existuje 70% pravděpodobnost ukončení studie během fáze 1. Pokud je však pravděpodobnost „skutečné“ odpovědi 20 %, pak existuje 5% pravděpodobnost, že bude zkouška zastavena ve fázi 1. Hladina alfa návrhu je 0,04 a síla 0,9. Pokud odpoví méně než 4 ze 40 pacientů, bude to považováno za důkaz, že lenalidomid je ve studované populaci neaktivní.