Un ensayo clínico de fase II de lenalidomida para el linfoma no Hodgkin de células T

Antecedentes: los linfomas de células T comprenden del 10 al 15 % de todos los linfomas no Hodgkin e incluyen una variedad de subtipos histológicos. Estas enfermedades tienen un comportamiento clínico variable, respuesta a la terapia y resultados a largo plazo. En general, los linfomas de células T se caracterizan por una respuesta al tratamiento y un pronóstico inferiores en comparación con los linfomas de células B más comunes. Debido a que los linfomas de células T son poco comunes, generalmente no se estudian bien y los enfoques de tratamiento actuales se toman prestados de los protocolos establecidos para el linfoma de células B. Se necesitan nuevas terapias para el linfoma de células T y se deben estudiar por separado para determinar su eficacia en el linfoma de células T.

La lenalidomida (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) es un análogo de la talidomida oral con actividad anticancerígena. En general, la lenalidomida se tolera bien, y los efectos secundarios potenciales más notables y comunes son la erupción cutánea, la mielosupresión y la trombosis venosa. La lenalidomida ha demostrado una impresionante actividad anticancerígena contra la micosis fungoide (linfoma cutáneo de células T), el mieloma múltiple, la leucemia linfocítica crónica y la mielodisplasia. El fármaco está siendo revisado actualmente por Health Canada como una posible nueva terapia estándar para el mieloma múltiple. La eficacia y la tolerabilidad de la lenalidomida en pacientes con enfermedades relacionadas nos alienta a estudiar su función en el tratamiento de los linfomas de células T distintos de la micosis fungoide.

Objetivo principal: determinar la tasa de respuesta general al agente único lenalidomida en dosis estándar (25 mg po al día durante 21 días de un ciclo de 28 días), como tratamiento para el linfoma de células T.

Objetivos secundarios: determinar la tasa de respuesta completa, el tiempo hasta la progresión, la supervivencia general y la tolerabilidad de los pacientes con linfoma de células T tratados con lenalidomida.

Diseño del estudio: un ensayo clínico multicéntrico, canadiense, de fase II, iniciado por un investigador.

Criterios de inclusión:

" Pacientes con los siguientes subtipos de linfoma de células T:

• Linfoma periférico de células T, no especificado
• Linfoma angioinmunoblástico de células T
• Linfoma de células T tipo enteropatía
• Linfoma de células T/NK
• Linfoma hepatoesplénico de células T
• Linfoma subcutáneo de células T tipo paniculitis
• Linfoma anaplásico de células grandes
• Linfoma linfoblástico de células T " Enfermedad medible (consulte la sección 6.2) " Estado funcional de la OMS de 0-2 " Se permiten tanto pacientes no tratados con contraindicaciones para la quimioterapia como pacientes con enfermedad recidivante/refractaria después de al menos una línea de quimioterapia; sin restricciones en el número de terapias previas " Se permiten pacientes con radioterapia previa, trasplante autólogo o alogénico de células madre " Edad >18 años, capaz de dar su consentimiento informado " Parámetros hematológicos y bioquímicos aceptables (ver sección 6.2)

Criterio de exclusión:

" Micosis fungoide/síndrome de Sézary " Mujeres embarazadas o lactantes " Uso simultáneo de otras terapias contra el cáncer " Otra enfermedad comórbida grave que comprometería la participación en el estudio " Terapia previa con lenalidomida " Hipersensibilidad previa a la talidomida

Está destinado a inscribir a pacientes que han recaído a pesar de la quimioterapia, radioterapia y/o terapia de dosis alta con trasplante de células madre, o pacientes que no son elegibles para estas terapias estándar. Se recomienda que los pacientes sean tratados inicialmente con terapia estándar si es posible. Sin embargo, deseamos permitir que participen pacientes no tratados porque los pacientes mayores y frágiles con linfoma de células T diseminado o pacientes con comorbilidades significativas pueden no ser elegibles para quimioterapia agresiva, pero pueden tolerar bastante bien la lenalidomida. En este sentido, se deja a discreción del investigador determinar si se debe considerar o no a un paciente individual para la inscripción en este ensayo clínico, o si ese paciente estaría mejor atendido con enfoques de tratamiento estándar.

El reclutamiento se llevará a cabo en las clínicas ambulatorias del Cross Cancer Institute y otras cinco clínicas oncológicas canadienses (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). El Cross Cancer Institute será el sitio principal para el ensayo y nuestro equipo será responsable de la supervisión del ensayo, la recopilación de formularios de informes de casos de pacientes, la comunicación con Health Canada y Celgene y el análisis de datos. Celgene monitoreará todos los sitios involucrados en el ensayo cada 3 o 4 meses.

El análisis estadístico utilizará métodos estándar e incluirá un comité de monitoreo y seguridad de datos (DSMB) que realizará análisis de seguridad provisionales después de que se hayan inscrito diez y 22 pacientes en el ensayo. Se realizará un análisis de eficacia provisional después de que se hayan inscrito 22 pacientes. El ensayo se detendrá si menos de 2 de los primeros 22 pacientes inscritos logran una respuesta objetiva a la terapia de acuerdo con los criterios estándar. Si se producen dos o más respuestas, el ensayo continuará hasta que se acumulen los 18 pacientes restantes en ausencia de problemas de seguridad. No existen criterios preestablecidos para detener el ensayo sobre la base de problemas de seguridad, pero los investigadores y el DSMB independiente tendrán el poder de detener la inscripción si surgen problemas de seguridad graves en cualquier momento durante el ensayo. Se requerirá que los pacientes suspendan el tratamiento del estudio si se producen reacciones adversas graves, el linfoma progresa, una enfermedad intercurrente grave interfiere con el tratamiento, se sospecha de un embarazo o si se producen violaciones importantes del protocolo del estudio.

Tamaño de la muestra: para un total de 40 sujetos, se acumularán 22 durante la etapa 1 y 18 durante la etapa 2. Si se observan 1 o menos respuestas durante la primera etapa, la prueba se detiene antes de tiempo. Dado que la probabilidad de respuesta 'verdadera' es del 5 %, existe una probabilidad del 70 % de finalizar el ensayo durante la etapa 1. Sin embargo, si la probabilidad de respuesta 'verdadera' es del 20 %, entonces hay una probabilidad del 5 % de que el ensayo se detenga en la etapa 1. El nivel alfa del diseño es 0.04 y el poder es 0.9. Si responden menos de 4 de 40 pacientes, esto se considerará evidencia de que la lenalidomida es inactiva en la población estudiada.