Uno studio clinico di fase II di lenalidomide per il linfoma non Hodgkin a cellule T

Sfondo: i linfomi a cellule T comprendono il 10-15% di tutti i linfomi non-Hodgkin e comprendono una varietà di sottotipi istologici. Queste malattie hanno un comportamento clinico, una risposta alla terapia e risultati a lungo termine variabili. In generale, i linfomi a cellule T sono caratterizzati da una risposta inferiore alla terapia e alla prognosi rispetto ai più comuni linfomi a cellule B. Poiché i linfomi a cellule T sono rari, non sono generalmente ben studiati e gli attuali approcci terapeutici sono presi in prestito da protocolli consolidati per il linfoma a cellule B. Sono necessarie nuove terapie per il linfoma a cellule T e dovrebbero essere studiate separatamente per la loro efficacia nel linfoma a cellule T.

Lenalidomide (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) è un analogo della talidomide orale con attività antitumorale. La lenalidomide è generalmente ben tollerata, con rash, mielosoppressione e trombosi venosa che sono i potenziali effetti collaterali più notevoli e comuni. Lenalidomide ha dimostrato un'impressionante attività antitumorale contro la micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T), il mieloma multiplo, la leucemia linfocitica cronica e la mielodisplasia. Il farmaco è attualmente in fase di revisione da parte di Health Canada come potenziale nuova terapia standard per il mieloma multiplo. Siamo incoraggiati dall'efficacia e dalla tollerabilità della lenalidomide nei pazienti con malattie correlate, a studiare il suo ruolo nel trattamento dei linfomi a cellule T diversi dalla micosi fungoide.

Obiettivo primario: determinare il tasso di risposta globale alla lenalidomide in monoterapia a dosi standard (25 mg PO al giorno per 21 giorni di un ciclo di 28 giorni), come trattamento per il linfoma a cellule T.

Obiettivi secondari: determinare il tasso di risposta completa, il tempo alla progressione, la sopravvivenza globale e la tollerabilità per i pazienti con linfoma a cellule T trattati con lenalidomide.

Disegno dello studio: uno studio clinico multicentrico, canadese, di fase II, avviato dallo sperimentatore.

Criterio di inclusione:

" Pazienti con i seguenti sottotipi di linfoma a cellule T:

• Linfoma periferico a cellule T, non specificato
• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
• Linfoma a cellule T di tipo enteropatico
• Linfoma a cellule NK/T
• Linfoma epatosplenico a cellule T
• Linfoma sottocutaneo a cellule T simil-panniculitico
• Linfoma anaplastico a grandi cellule
• Linfoma linfoblastico a cellule T " Malattia misurabile (vedere paragrafo 6.2) " Performance status OMS di 0-2 " Sono ammessi sia i pazienti non trattati con controindicazioni alla chemioterapia, sia i pazienti con malattia recidivante/refrattaria dopo almeno una linea di chemioterapia; nessuna restrizione il numero di terapie precedenti " Sono ammessi pazienti con precedente radioterapia, trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche " Età > 18 anni, in grado di fornire il consenso informato " Parametri ematologici e biochimici accettabili (vedere paragrafo 6.2)

Criteri di esclusione:

" Micosi fungoide/sindrome di Sezary " Donne in gravidanza o in allattamento " Uso concomitante di altre terapie antitumorali " Altre gravi patologie concomitanti che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio " Precedente terapia con lenalidomide " Precedente ipersensibilità al talidomide

È destinato ad arruolare pazienti che hanno avuto una ricaduta nonostante chemioterapia, radioterapia e/o terapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali o pazienti che non sono idonei per queste terapie standard. Sarebbe auspicabile che i pazienti fossero inizialmente trattati con la terapia standard, se possibile. Tuttavia, desideriamo consentire ai pazienti non trattati di partecipare perché i pazienti più anziani e fragili con linfoma a cellule T disseminato o pazienti con comorbidità significative potrebbero non essere idonei per la chemioterapia aggressiva ma possono tollerare abbastanza bene la lenalidomide. A questo proposito, è lasciata alla discrezione dello sperimentatore determinare se un singolo paziente debba essere preso in considerazione o meno per l'arruolamento in questo studio clinico, o se quel paziente sarebbe meglio servito con approcci terapeutici standard.

Il reclutamento avverrà nelle cliniche ambulatoriali del Cross Cancer Institute e in altre cinque cliniche oncologiche canadesi (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Il Cross Cancer Institute sarà il sito principale per la sperimentazione e il nostro team sarà responsabile della supervisione della sperimentazione, della raccolta dei moduli di segnalazione dei casi dei pazienti, della comunicazione con Health Canada e Celgene e dell'analisi dei dati. Celgene monitorerà tutti i siti coinvolti nella sperimentazione ogni 3-4 mesi.

L'analisi statistica utilizzerà metodi standard e includerà un comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) che eseguirà analisi provvisorie sulla sicurezza dopo che dieci e 22 pazienti sono stati arruolati nello studio. Dopo l'arruolamento di 22 pazienti verrà eseguita un'analisi ad interim sull'efficacia. Lo studio verrà interrotto se meno di 2 dei primi 22 pazienti arruolati ottengono una risposta obiettiva alla terapia secondo i criteri standard. Se si verificano due o più risposte, lo studio continuerà fino a quando i restanti 18 pazienti non saranno maturati in assenza di problemi di sicurezza. Non ci sono criteri pre-specificati per interrompere la sperimentazione sulla base di problemi di sicurezza, ma gli investigatori e il DSMB indipendente avranno ciascuno il potere di interrompere l'arruolamento se insorgono gravi problemi di sicurezza in qualsiasi momento durante la sperimentazione. Ai pazienti sarà richiesto di interrompere il trattamento in studio se si verificano gravi reazioni avverse, il linfoma progredisce, una grave malattia intercorrente interferisce con il trattamento, si verifica una sospetta gravidanza o per gravi violazioni del protocollo dello studio.

Dimensione del campione: per un totale di 40 soggetti, 22 verranno accumulati durante la fase 1 e 18 durante la fase 2. Se si osservano 1 o meno risposte durante la prima fase, lo studio viene interrotto in anticipo. Dato che la probabilità di risposta "vera" è del 5%, esiste una probabilità del 70% di terminare il processo durante la fase 1. Tuttavia, se la probabilità di risposta "vera" è del 20%, allora esiste una probabilità del 5% che il processo venga interrotto nella fase 1. Il livello alfa del design è 0,04 e la potenza è 0,9. Se meno di 4 pazienti su 40 rispondono, ciò sarà considerato una prova che la lenalidomide è inattiva nella popolazione studiata.