Eine klinische Phase-II-Studie mit Lenalidomid bei T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Hintergrund: T-Zell-Lymphome machen 10–15 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus und umfassen eine Vielzahl histologischer Subtypen. Diese Krankheiten haben ein unterschiedliches klinisches Verhalten, Ansprechen auf die Therapie und langfristige Ergebnisse. Im Allgemeinen sind T-Zell-Lymphome im Vergleich zu den häufigeren B-Zell-Lymphomen durch ein schlechteres Ansprechen auf Therapie und Prognose gekennzeichnet. Da T-Zell-Lymphome selten sind, sind sie im Allgemeinen nicht gut untersucht, und aktuelle Behandlungsansätze werden von etablierten Protokollen für B-Zell-Lymphom übernommen. Für das T-Zell-Lymphom sind neue Therapien erforderlich, die separat auf ihre Wirksamkeit beim T-Zell-Lymphom untersucht werden sollten.

Lenalidomid (CC-5013, Revlimid; Celgene Corporation) ist ein orales Thalidomid-Analogon mit Anti-Krebs-Aktivität. Lenalidomid wird im Allgemeinen gut vertragen, wobei Hautausschlag, Myelosuppression und Venenthrombose die bemerkenswertesten und häufigsten möglichen Nebenwirkungen sind. Lenalidomid hat eine beeindruckende krebshemmende Wirkung gegen Mycosis fungoides (kutanes T-Zell-Lymphom), multiples Myelom, chronische lymphatische Leukämie und Myelodysplasie gezeigt. Das Medikament wird derzeit von Health Canada als potenzielle neue Standardtherapie für das multiple Myelom geprüft. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lenalidomid bei Patienten mit verwandten Erkrankungen ermutigt uns, seine Rolle bei der Behandlung von anderen T-Zell-Lymphomen als Mycosis fungoides zu untersuchen.

Primäres Ziel: Bestimmung der Gesamtansprechrate auf Lenalidomid als Einzelwirkstoff in Standarddosen (25 mg p.o. täglich für 21 Tage eines 28-Tage-Zyklus) zur Behandlung des T-Zell-Lymphoms.

Sekundäre Ziele: Bestimmung der Rate des vollständigen Ansprechens, der Zeit bis zur Progression, des Gesamtüberlebens und der Verträglichkeit bei Patienten mit T-Zell-Lymphom, die mit Lenalidomid behandelt wurden.

Studiendesign: Eine multizentrische, kanadische Phase-II-, Prüfer-initiierte klinische Studie.

Einschlusskriterien:

" Patienten mit den folgenden Subtypen des T-Zell-Lymphoms:

• Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht näher bezeichnet
• Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
• T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ
• NK/T-Zell-Lymphom
• Hepatosplenales T-Zell-Lymphom
• Subkutanes pannikulitisches T-Zell-Lymphom
• Anaplastisches großzelliges Lymphom
• Lymphoblastisches T-Zell-Lymphom „Messbare Erkrankung (siehe Abschnitt 6.2) „WHO-Leistungsstatus von 0-2“ Sowohl unbehandelte Patienten mit Kontraindikationen für eine Chemotherapie als auch Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung nach mindestens einer Chemotherapielinie sind erlaubt; keine Beschränkung auf die Anzahl vorangegangener Therapien " Patienten mit vorangegangener Strahlentherapie, autologer oder allogener Stammzelltransplantation sind erlaubt " Alter >18 Jahre, einwilligungsfähig " Akzeptable hämatologische und biochemische Parameter (siehe Abschnitt 6.2)

Ausschlusskriterien:

„ Mycosis Fungoides/Sezary-Syndrom „ Schwangere oder stillende Frauen „ Gleichzeitige Anwendung anderer Krebstherapien „ Andere schwerwiegende Begleiterkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden „ Vorherige Therapie mit Lenalidomid „ Vorherige Überempfindlichkeit gegen Thalidomid

Es ist beabsichtigt, Patienten aufzunehmen, die trotz Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben, oder Patienten, die für diese Standardtherapien nicht in Frage kommen. Es wäre zu empfehlen, Patienten möglichst zunächst mit einer Standardtherapie zu behandeln. Wir möchten jedoch unbehandelten Patienten die Teilnahme ermöglichen, da ältere, gebrechliche Patienten mit disseminiertem T-Zell-Lymphom oder Patienten mit erheblichen Komorbiditäten möglicherweise nicht für eine aggressive Chemotherapie geeignet sind, Lenalidomid jedoch recht gut vertragen. In dieser Hinsicht liegt es im Ermessen des Prüfarztes, zu entscheiden, ob ein einzelner Patient für die Aufnahme in diese klinische Studie in Betracht gezogen werden sollte oder ob diesem Patienten mit Standardbehandlungsansätzen besser gedient wäre.

Die Rekrutierung erfolgt in den Ambulanzen des Cross Cancer Institute und fünf weiteren kanadischen Krebskliniken (Vancouver, Calgary, Winnipeg, Ottawa, Halifax). Das Cross Cancer Institute wird der federführende Standort für die Studie sein, und unser Team wird für die Beaufsichtigung der Studie, die Zusammenstellung von Patientenberichtsformularen, die Kommunikation mit Health Canada und Celgene sowie die Datenanalyse verantwortlich sein. Celgene wird alle 3-4 Monate alle an der Studie beteiligten Standorte überwachen.

Die statistische Analyse wird Standardmethoden verwenden und einen Datensicherheits- und Überwachungsausschuss (DSMB) umfassen, der vorläufige Sicherheitsanalysen durchführt, nachdem 10 und 22 Patienten in die Studie aufgenommen wurden. Eine vorläufige Wirksamkeitsanalyse wird durchgeführt, nachdem 22 Patienten aufgenommen wurden. Die Studie wird abgebrochen, wenn weniger als 2 der ersten 22 eingeschlossenen Patienten ein objektives Ansprechen auf die Therapie gemäß den Standardkriterien erzielen. Wenn zwei oder mehr Reaktionen auftreten, wird die Studie fortgesetzt, bis die verbleibenden 18 Patienten erfasst sind, sofern keine Sicherheitsbedenken bestehen. Es gibt keine vorab festgelegten Kriterien für den Abbruch der Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken, aber die Ermittler und das unabhängige DSMB sind jeweils befugt, die Registrierung zu stoppen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie ernsthafte Sicherheitsbedenken auftreten. Die Patienten müssen die Studienbehandlung abbrechen, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, das Lymphom fortschreitet, eine schwerwiegende interkurrente Erkrankung die Behandlung beeinträchtigt, eine vermutete Schwangerschaft auftritt oder bei schwerwiegenden Verstößen gegen das Studienprotokoll.

Stichprobengröße: Für insgesamt 40 Probanden werden 22 in Phase 1 und 18 in Phase 2 gesammelt. Wenn in der ersten Phase 1 oder weniger Antworten beobachtet werden, wird die Studie vorzeitig abgebrochen. Da die „wahre“ Ansprechwahrscheinlichkeit 5 % beträgt, besteht eine 70 %ige Wahrscheinlichkeit, die Studie in Phase 1 zu beenden. Wenn jedoch die „wahre“ Ansprechwahrscheinlichkeit 20 % beträgt, dann besteht eine Wahrscheinlichkeit von 5 %, dass die Studie in Stufe 1 abgebrochen wird. Das Alpha-Niveau des Designs beträgt 0,04 und die Leistung 0,9. Wenn weniger als 4 von 40 Patienten ansprechen, wird dies als Beweis dafür gewertet, dass Lenalidomid in der untersuchten Population inaktiv ist.