Innocuité, tolérance, pharmacocinétique et activité du GS-9450 chez les adultes atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH)

Critère d'intégration:

• 18-75 ans
• ALT > 60 U/L
• foie gras à l'échographie de dépistage
• et NASH confirmée par biopsie
• numération plaquettaire >/= 75 000/mm3 et fonction hématologique adéquate (nombre absolu de neutrophiles >/= 1 500/mm3, hémoglobine >/= 11,0 g/dL)
• clairance de la créatinine calculée >/= 70 mL/min
• le diabète non insulinodépendant depuis < 10 ans est autorisé s'il est pris en charge de manière stable pendant au moins 6 mois avant le dépistage
• poids stable (pas de perte de poids> 4%) pendant 8 semaines avant le dépistage et doit maintenir un régime alimentaire, un apport alimentaire et un exercice physique constants pendant l'étude
• doit avoir suivi un traitement stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage s'il reçoit des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) réductase, de la niacine, des fibrates, de la vitamine E ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine
• doit avoir suivi un régime de traitement stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage s'il reçoit d'autres médicaments pouvant être associés à des effets indésirables hépatiques (par exemple, l'isoniazide, l'itraconazole, le kétoconazole, la rifabutine, la rifampicine et d'autres agents ayant un potentiel hépatotoxique important)

Critère d'exclusion:

• Diabète sucré insulino-dépendant, traitement par sulfonylurées (peut être autorisé en attendant les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse), sujets recevant des glitazones lors du dépistage ou dans les 6 mois suivant le dépistage, présence d'une neuropathie périphérique diabétique ou d'une gastroparésie
• Une diminution > 4 % du poids dans les 8 semaines suivant le dépistage
• cirrhose ou maladie hépatique décompensée (définie comme une bilirubine conjuguée > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), un temps de prothrombine > 1,5 x LSN, une albumine sérique < 3,0 g/dL, ou des antécédents de décompensation hépatique clinique
• présence d'une autre forme de maladie du foie autre que la NASH
• antécédents d'ingestion excessive d'alcool, en moyenne > 3 verres/jour au cours des 2 années précédentes ; ou consommation d'alcool actuelle moyenne > 2 verres/jour pour les femmes et > 3 verres par jour pour les hommes ; antécédents ou consommation excessive d'alcool actuelle
• preuve sérologique de co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le VIH
• signes de carcinome hépatocellulaire (c.-à-d. α-foetoprotéine > 50 ng/mL)
• antécédents d'ingestion de médicaments éventuellement associés à une stéatose hépatique au cours de l'année écoulée
• antécédents de nutrition parentérale totale au cours des 6 derniers mois
• antécédents de gastroplastie, de pontage jéjuno-iléal ou jéjuno-colique
• antécédents d'ingestion de médicaments au cours des 3 derniers mois susceptibles d'améliorer la NASH et la fibrose associée
• une maladie gastro-intestinale importante qui interférerait avec l'absorption des médicaments oraux ; maladie inflammatoire de l'intestin
• chirurgie majeure au cours de la dernière année
• anomalies cliniquement significatives sur l'ECG ou d'autres résultats d'ECG que l'investigateur considère comme un risque pour la sécurité
• maladies systémiques ou majeures importantes autres que les maladies du foie qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient un traitement et un suivi adéquat
• malignité antérieure ou actuelle impliquant tout système organique et cancer de la peau (carcinome basocellulaire précédemment excisé autorisé)
• infection aiguë en cours ou symptômes d'infection
• femmes enceintes ou allaitantes
• toxicomanie aiguë au cours de la dernière année.
• antécédents d'ingestion de médicaments anti-TNFα ou d'immunomodulateurs au cours des 3 derniers mois