SOM230 LAR avec bortézomib et dexaméthasone pour le myélome multiple réfractaire ou récidivant

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un MM symptomatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, Salmon-Durie Stade II ou III, International Staging System II ou III, ou remplir les critères du CRAB (voir Annexe A, B). Les patients doivent avoir été préalablement traités par au moins un cycle de bortézomib, après quoi le patient a présenté une maladie évolutive ou réfractaire. Enfin, les patients doivent répondre à au moins un des paramètres suivants de maladie mesurable :

  • Plasmocytose de la moelle osseuse avec> 10 % de plasmocytes, ou feuillets de plasmocytes, ou plasmocytome prouvé par biopsie qui doit être obtenu dans les 6 semaines précédant l'inscription.
  • Niveaux mesurables de protéine monoclonale (protéine M) : ≥ 1 g/dL lors d'une électrophorèse des protéines sériques (SPEP) ou ≥ 200 mg de chaîne légère monoclonale lors d'une électrophorèse des protéines urinaires de 24 heures (UPEP) ou FLC impliquée ≥ mg/dL (≥ 100 mg/L) qui doit être obtenue dans les 4 semaines précédant l'enregistrement.
  • Les taux sériques et urinaires de protéine M doivent être déterminés par électrophorèse plutôt que par dosage quantitatif des immunoglobulines (Ig). Des exceptions sont faites dans les cas où la valeur M-spike peut être considérée comme non fiable ( p. co-migration M-spike). Dans ces cas, des Ig quantitatives doivent être utilisées. Pour évaluer la réponse et la progression, cependant, les valeurs de SPEP ne doivent être comparées qu'aux valeurs de SPEP et les valeurs quantitatives d'Ig uniquement aux valeurs quantitatives d'Ig.
• Les patients doivent avoir reçu au moins deux traitements anti-MM antérieurs. Les traitements antérieurs doivent inclure au moins un IMiD (thalidomide ou lénalidomide) et du bortézomib. Si les patients ne tolèrent pas la thalidomide ou la lénalidomide, ils peuvent être inclus sans traitement IMiD préalable. Les patients peuvent être inclus s'ils n'ont pas présenté de neuropathie de grade III sous bortézomib. Les patients peuvent avoir déjà reçu une greffe de cellules souches sanguines autologues ou périphériques.
• Minimum de quatre semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, l'achèvement de la radiothérapie ou l'achèvement de tous les traitements anticancéreux systémiques antérieurs. Exception : par ex. cyphoplastie, vertébroplastie, radiothérapie locale pour les lésions osseuses symptomatiques (par exemple, douleur incontrôlée ou risque élevé de fracture pathologique).
• Âge ≥ 18 ans.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 % ; voir l'annexe B).

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, obtenue dans les 4 semaines précédant l'inscription :

  • Hgb > 9 g/dL (qui peut être soutenu par une transfusion ou des facteurs de croissance)
  • Numération absolue des neutrophiles > 1000 x 10-9/L
  • Plaquettes ≥ 50 000 x 10-9/L
  • PT/PTT < 1,5 x limites supérieures de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x (LSN)
  • Hépatique:

Bilirubine sérique ≤ 1,5 LSN

Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase

• 3 × LSN sans métastases hépatiques

• 5 × LSN si infiltration hépatique documentée

  • Rénal:

Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min selon la formule de l'annexe D

• Cholestérol* ≤ 300 mg/dL
• Triglycérides (à jeun)* ≤ 2,5 x LSN
• Glycémie à jeun (FPG)** < 1,5X LSN pour FPG ou HbA1c ≤ 8% *En cas de dépassement de l'un ou des deux seuils, le patient ne peut être inclus qu'après initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.

À la discrétion de l'investigateur principal, les patients non éligibles peuvent faire l'objet d'un nouveau dépistage après l'instauration d'un traitement médical adéquat.

• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours suivant l'administration du premier traitement à l'étude. De plus, toutes les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement efficace tout au long de la période de traitement et éviter la conception pendant leur participation à cette étude. Les femmes ne doivent pas allaiter. Les patientes ménopausées et les patientes qui ont subi une ovariectomie bilatérale n'ont pas besoin de passer un test de grossesse.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Le patient doit être informé de la nature expérimentale de cette étude.
• Le patient doit être capable d'avaler des pilules

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'EI dus à une chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure effectuée plus de 4 semaines avant l'inscription. Exception : radiothérapie locale pour les lésions osseuses symptomatiques (par exemple, douleur incontrôlée ou risque élevé de fracture pathologique).

• Patients présentant l'une des anomalies cardiaques suivantes :

  • QTcF au dépistage > 450 msec
  • Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique
  • Arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives
  • Facteurs de risque de torsades de pointes tels que l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'insuffisance cardiaque, la bradycardie cliniquement significative/symptomatique ou le bloc AV de haut grade
  • Maladie(s) concomitante(s) pouvant prolonger l'intervalle QT comme la neuropathie autonome (causée par le diabète ou la maladie de Parkinson), le VIH, la cirrhose, l'hypothyroïdie non contrôlée ou l'insuffisance cardiaque
  • Médicaments concomitants connus pour augmenter l'intervalle QT
• Patients diabétiques sous antidiabétiques dont l'HbA1C > 8%
• Patients recevant actuellement des stéroïdes systémiques à forte dose pour le traitement du MM, patients sans traitement préalable par le bortézomib, patients ayant reçu un agent expérimental dans les 5 demi-vies de l'agent.
• Patients qui nécessitent une anticoagulation thérapeutique (complète) telle que l'héparine de bas poids moléculaire à dose complète ou le Coumadin avec un objectif INR de 2-3.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues (traitées ou non) seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des EI neurologiques et autres.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à SOM230 LAR et/ou au bortézomib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ou dans la semaine suivant l'entrée à l'étude.
• Patients atteints de lithiase biliaire symptomatique.
• Patients préalablement traités avec la sst ou des analogues de la sst.
• Patientes atteintes d'une deuxième tumeur maligne autre qu'un carcinome épidermoïde/basocellulaire de la peau ou un carcinome in situ du col de l'utérus, à moins que la tumeur n'ait été traitée de manière curative.
• Infection à VIH connue

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou non contrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

  • Fonction pulmonaire gravement altérée
  • Tout trouble actif (aigu ou chronique) non contrôlé
  • Maladies médicales non malignes qui ne sont pas contrôlées ou dont le contrôle peut être compromis par la thérapie à l'étude
• Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou les femmes/hommes capables de concevoir et qui ne veulent pas pratiquer une méthode de contraception médicalement efficace.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi ou antécédents de non-conformité médicale.
• Patients présentant une affection cardiaque grave, telle qu'un infarctus du myocarde dans les 6 mois, un angor instable, une tachycardie ventriculaire soutenue, une fibrillation ventriculaire, une bradycardie cliniquement significative, des antécédents de syncope, des antécédents familiaux de mort subite idiopathique, un QTc > 450 msec, un bloc cardiaque avancé ou maladie cardiaque telle que définie par la classe III ou IV de la New York Heart Association. (Voir les directives ECG, section 8.0).
• Les patients atteints de MM non sécrétoire.
• Patients ayant déjà subi une allogreffe.