Une étude de GSK2110183 chez des sujets atteints de myélome multiple réfractaire aux inhibiteurs du protéasome

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Homme ou femme âgé d'au moins 18 ans ou plus.
• Diagnostic histologiquement confirmé de MM sécrétoire (doit avoir une protéine M mesurable dans le sérum ou l'urine) avec un ou plusieurs des éléments suivants :

Numération de la protéine M sérique supérieure ou égale à 1 g/dL Protéine M urinaire supérieure ou égale à 200 mg/24 heures Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : taux de FLC impliqué supérieur ou égal à 10 mg/dL ( supérieur ou égal à 100 mg/L) et un rapport FLC sérique en dehors de la plage normale. Plasmocytome prouvé par biopsie

• Rechute après 2 lignes ou plus de traitement systémique comprenant au moins un inhibiteur du protéasome (c'est-à-dire bortézomib, carfilzomib) et au moins un agent immunomodulateur (c'est-à-dire lénalidomide, pomalidomide) ET réfractaire au traitement par inhibiteur du protéasome. Les sujets seront considérés comme réfractaires au traitement par inhibiteur du protéasome s'ils ont présenté une maladie stable ou une maladie évolutive comme meilleure réponse à leur dernier traitement contenant un inhibiteur du protéasome OU s'ils ont progressé dans les 60 jours suivant deux cycles ou plus de traitement par un inhibiteur du protéasome. Une ligne de traitement est généralement séparée par la progression de la maladie d'une ligne de traitement précédente; par conséquent, le régime préparatoire (avec ou sans irradiation corporelle totale) et le sauvetage ultérieur de cellules souches autologues utilisé pour une greffe de cellules souches autologues sont considérés comme une seule ligne de traitement.
• Les sujets ayant des antécédents de greffe de cellules souches autologues sont éligibles pour participer à l'étude à condition que les critères d'éligibilité suivants soient remplis :

La greffe a eu lieu plus de 100 jours avant l'inscription à l'étude Aucune infection active Le sujet répond au reste des critères d'éligibilité

• Score d'état de performance de 0 à 2 selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Glycémie à jeun inférieure à 126 mg/dL (<7 mmol/L). Les sujets diagnostiqués précédemment avec le diabète sucré de type 2 doivent également répondre aux critères supplémentaires suivants :

Diagnostic de diabète supérieur à 6 mois avant l'inscription Hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c) inférieure à 8 % au moment du dépistage

• Un sujet féminin est éligible pour participer s'il est l'un des suivants :

Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte) défini comme les femmes préménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang avec une concentration simultanée d'hormone folliculo-stimulante supérieure à 40 MlU/ml et d'œstradiol inférieure à 40 pg/ml (moins de 147 pmol/L) est une confirmation. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées dans le protocole si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.

Potentiel de procréer, a un test de grossesse sérique négatif pendant la période de dépistage et s'engage à utiliser une contraception adéquate (méthodes énumérées dans le protocole) à partir du dépistage jusqu'à quatre semaines après la dernière dose de GSK2110183. Remarque : Les contraceptifs oraux ne sont pas fiables en raison d'interactions médicamenteuses potentielles.

• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment de la première dose de GSK2110183 jusqu'à 3 mois après la dernière dose de GSK2110183.
• Fonction organique adéquate telle que définie par les résultats de laboratoire dans les plages de valeurs spécifiques répertoriées dans le protocole.

Critères d'inclusion : Salvage Therapy avec GSK2110183 et Bortezomib :

• Numération plaquettaire supérieure ou égale à 70 X 10^9/L
• Un sujet dont l'ANC est supérieur à 1000/mm^3 avant la monothérapie GSK2110183 mais dont l'ANC diminue en dessous de 1000/mm^3 au moment de la transition vers la thérapie de sauvetage est autorisé jusqu'à 14 jours après l'interruption du dosage de GSK2110183 pour que l'ANC récupère supérieur ou égal à 1000/mm^3.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou autre traitement anti-myélome dans les 14 jours précédant la première dose de GSK2110183. De plus, toute toxicité liée au médicament, à l'exception de l'alopécie, devrait avoir récupéré au grade 1 ou moins.
• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant la première dose de GSK2110183.
• Histoire d'une allogreffe de cellules souches. Les sujets ayant des antécédents de greffe autologue de cellules souches ne sont PAS exclus s'ils remplissent le critère d'inclusion 5 (les sujets ayant des antécédents de greffe autologue de cellules souches sont éligibles pour...).
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit.
• Utilisation actuelle de corticostéroïdes oraux, à l'exception des corticostéroïdes inhalés ou topiques.
• Les anticoagulants (par exemple, la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire, les inhibiteurs directs de la thrombine) à des doses thérapeutiques ou à de faibles doses (par exemple, prophylactiques) ne sont autorisés que si le sujet répond aux critères d'entrée du temps de thromboplastine partielle (PTT) et du rapport international de normalisation (INR) . L'utilisation d'anticoagulants doit être surveillée conformément aux pratiques institutionnelles locales.
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre affection pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale (par exemple, syndrome de malabsorption) ou prédisposer le sujet à une ulcération gastro-intestinale.
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des 14 derniers jours.
• Toxicité non résolue (à l'exception de l'alopécie) supérieure ou égale aux Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables de grade 2, version 4.0 (NCI-CTCAE v4) d'un traitement anticancéreux antérieur.
• Présence d'une neuropathie périphérique de grade supérieur à 1.
• Diabète sucré de type 1.
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave ou instable (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet ou fournir un consentement éclairé.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée, hypertension instable).
• Antécédents d'infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Les sujets avec un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou un test positif pour les anticorps de l'hépatite C sont exclus, quelle que soit la charge virale. Si l'anticorps de l'hépatite C est positif, un test RIBA de confirmation peut être effectué. Si le test RIBA est négatif, le sujet est éligible à l'étude.
• Malignité primaire ou métastatique du système nerveux central.
• Diagnostic ou traitement d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basal ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, ou d'une tumeur maligne in situ.
• Intervalle QTC supérieur ou égal à 470 msec. REMARQUE : Si le résultat initial est prolongé, l'éligibilité sera basée sur la moyenne de la valeur QTcF calculée manuellement à partir de 3 ECG (par exemple, obtenir 2 ECG supplémentaires à au moins 5 minutes d'intervalle et calculer la moyenne des ECG en triple).
• Autres anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré (type II) ou du 3e degré.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage au cours des 6 derniers mois.
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association [NYHA, 1994].
• Hypersensibilité connue au GSK2110183, au bortézomib, au bore et/ou au mannitol.
• Femelle gestante ou allaitante.