Исследование GSK2110183 у субъектов с резистентной к ингибиторам протеасомы множественной миеломой

Критерии включения:

• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Мужчина или женщина в возрасте от 18 лет и старше.
• Гистологически подтвержденный диагноз секреторной ММ (должен быть определяемый белок М в сыворотке или моче) с одним или несколькими из следующих признаков:

Количество М-белка в сыворотке больше или равно 1 г/дл. Содержание М-белка в моче больше или равно 200 мг/24 часа. больше или равно 100 мг/л) и отношение СЛЦ в сыворотке вне нормального диапазона. Подтвержденная биопсией плазмоцитома

• Рецидив после 2 или более линий системной терапии, включающей как минимум один ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб) и по крайней мере один иммуномодулирующий агент (например, леналидомид, помалидомид), И рефрактерность к терапии ингибиторами протеасом. Субъекты будут считаться невосприимчивыми к терапии ингибиторами протеасом, если у них наблюдалось стабильное заболевание или прогрессирующее заболевание как лучший ответ на их последнюю терапию, содержащую ингибиторы протеасом, ИЛИ прогрессирование в течение 60 дней после двух или более циклов терапии ингибиторами протеасом. Линия терапии, как правило, отделена от предшествующей линии терапии прогрессированием заболевания; таким образом, подготовительный режим (с облучением всего тела или без него) и последующая реанимация аутологичных стволовых клеток, используемые для трансплантации аутологичных стволовых клеток, рассматриваются как одна линия терапии.
• Субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении следующих критериев приемлемости:

Трансплантация была произведена более чем за 100 дней до включения в исследование Нет активной инфекции Субъект соответствует остальным критериям приемлемости

• Оценка состояния работоспособности от 0 до 2 по данным Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Уровень глюкозы в сыворотке крови натощак менее 126 мг/дл (<7 ммоль/л). Субъекты, у которых ранее был диагностирован сахарный диабет 2 типа, также должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

Диагноз диабета более чем за 6 месяцев до зачисления Гликозилированный гемоглобин A1c (HbA1c) менее 8% при скрининге

• Женщина-субъект имеет право на участие, если она соответствует следующим требованиям:

Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособные забеременеть), определяемый как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона более 40 МЕ/мл и эстрадиола менее 40 пг/мл (менее 147 пмоль/л) является подтверждающим. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, перечисленных в протоколе, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови проходит не менее 2–4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.

Способна к деторождению, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в период скрининга и соглашается использовать адекватную контрацепцию (методы, перечисленные в протоколе) с момента скрининга до четырех недель после последней дозы GSK2110183. Примечание: оральные контрацептивы ненадежны из-за потенциального лекарственного взаимодействия.

• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны были ранее пройти вазэктомию или согласиться использовать адекватную контрацепцию с момента первой дозы GSK2110183 до 3 месяцев после последней дозы GSK2110183.
• Адекватная функция органа, определенная по результатам лабораторных исследований, в определенных диапазонах значений, перечисленных в протоколе.

Критерии включения: Спасательная терапия с GSK2110183 и бортезомибом:

• Количество тромбоцитов больше или равно 70 X 10^9/л
• Субъект, у которого АЧН выше 1000/мм^3 перед монотерапией GSK2110183, но чей АЧН снижается ниже 1000/мм^3 во время перехода на терапию спасения, допускается на срок до 14 дней после прерывания дозирования GSK2110183 для восстановления АЧН до больше или равно 1000/мм^3.

Критерий исключения:

• Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или другая антимиеломная терапия в течение 14 дней до первой дозы GSK2110183. Кроме того, любая токсичность, связанная с лекарственным средством, за исключением алопеции, должна была снизиться до степени 1 или ниже.
• Использование исследуемого препарата в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы GSK2110183.
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток. Субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе НЕ исключаются, если они соответствуют критерию включения 5 (субъекты с трансплантацией аутологичных стволовых клеток в анамнезе имеют право на...).
• Текущее использование запрещенного лекарства.
• Текущее использование пероральных кортикостероидов, за исключением ингаляционных или местных кортикостероидов.
• Антикоагулянты (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин, прямые ингибиторы тромбина) в терапевтических дозах или в низких дозах (например, профилактические) разрешены только в том случае, если субъект соответствует критериям включения частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) и международного отношения нормализации (МНО). . Использование антикоагулянтов должно контролироваться в соответствии с местной практикой учреждения.
• Наличие активного заболевания ЖКТ или другого состояния, которое может повлиять на всасывание в ЖКТ (например, синдром мальабсорбции) или предрасполагать к язвообразованию в ЖКТ.
• Любая серьезная операция в течение последних 14 дней.
• Неустраненная токсичность (за исключением алопеции), превышающая или равная степени 2 Общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI-CTCAE v4) от предыдущей противоопухолевой терапии.
• Наличие периферической невропатии выше 1 степени.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Любое серьезное или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности субъекта или предоставлению информированного согласия.
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильная или некомпенсированная дыхательная, печеночная, почечная или сердечная недостаточность, нестабильная артериальная гипертензия).
• Известные инфекции вируса иммунодефицита человека в анамнезе.
• Субъекты с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В или положительный тест на антитела к гепатиту С исключаются независимо от вирусной нагрузки. Если антитела к гепатиту С положительны, может быть выполнен подтверждающий тест RIBA. Если тест RIBA отрицательный, субъект имеет право на участие в исследовании.
• Первичное или метастатическое злокачественное новообразование центральной нервной системы.
• Диагностика или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет после регистрации, за исключением полной резекции базальной или плоскоклеточной карциномы кожи или злокачественного новообразования in situ.
• Интервал QTC больше или равен 470 мс. ПРИМЕЧАНИЕ. Если первоначальный результат продлен, право на участие будет основываться на среднем значении QTcF, рассчитанном вручную по 3 ЭКГ (например, получить еще 2 ЭКГ с интервалом не менее 5 минут и рассчитать среднее значение трех повторных ЭКГ).
• Другие клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду 2-й степени (тип II) или 3-й степени.
• История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение последних 6 месяцев.
• Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA, 1994].
• Известная гиперчувствительность к GSK2110183, бортезомибу, бору и/или манниту.
• Беременная или кормящая женщина.