Un estudio de GSK2110183 en sujetos con mieloma múltiple refractario al inhibidor del proteasoma

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Hombre o mujer que tiene al menos 18 años de edad o más.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de MM secretor (debe tener proteína M medible en suero u orina) con uno o más de los siguientes:

Recuento de proteína M en suero mayor o igual a 1 g/dL Proteína M urinaria mayor o igual a 200 mg/24 horas Ensayo de cadenas ligeras libres (CLL) en suero: Nivel de CLL involucrado mayor o igual a 10 mg/dL ( mayor o igual a 100 mg/L) y una proporción de CLL en suero fuera del rango normal. Plasmocitoma comprobado por biopsia

• Recayó después de 2 o más líneas de terapia sistémica que incluyen al menos un inhibidor del proteasoma (es decir, bortezomib, carfilzomib) y al menos un agente inmunomodulador (es decir, lenalidomida, pomalidomida) Y refractario a la terapia con inhibidores del proteasoma. Los sujetos se considerarán refractarios a la terapia con inhibidores de proteasoma si experimentaron una enfermedad estable o una enfermedad progresiva como la mejor respuesta en su última terapia con inhibidores de proteasoma O progresaron dentro de los 60 días posteriores a dos o más ciclos de terapia con inhibidores de proteasoma. Una línea de terapia generalmente está separada por la progresión de la enfermedad de una línea de terapia anterior; por lo tanto, el régimen preparatorio (con o sin irradiación corporal total) y el subsiguiente rescate de células madre autólogas utilizado para un trasplante de células madre autólogas se consideran como una línea de terapia.
• Los sujetos con antecedentes de trasplante autólogo de células madre son elegibles para participar en el estudio siempre que se cumplan los siguientes criterios de elegibilidad:

El trasplante se realizó más de 100 días antes de la inscripción en el estudio Sin infección activa El sujeto cumple con el resto de los criterios de elegibilidad

• Puntuación del estado funcional de 0 a 2 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Glucosa sérica en ayunas inferior a 126 mg/dL (<7 mmol/L). Los sujetos diagnosticados previamente con diabetes mellitus tipo 2 también deben cumplir con los siguientes criterios adicionales:

Diagnóstico de diabetes más de 6 meses antes de la inscripción Hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) inferior al 8 % en la selección

• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de lo siguiente:

Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada) definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo simultánea superior a 40 MUI/ml y estradiol inferior a 40 pg/ml (menos de 147 pmol/L) es confirmatoria). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos de 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.

Capacidad fértil, tiene una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección y acepta usar métodos anticonceptivos adecuados (métodos enumerados en el protocolo) desde la selección hasta cuatro semanas después de la última dosis de GSK2110183. Nota: Los anticonceptivos orales no son confiables debido a la posible interacción entre medicamentos.

• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el momento de la primera dosis de GSK2110183 hasta 3 meses después de la última dosis de GSK2110183.
• Función adecuada del órgano según lo definido por los resultados de laboratorio dentro de los rangos de valores específicos enumerados en el protocolo.

Criterios de inclusión: Terapia de rescate con GSK2110183 y Bortezomib:

• Recuento de plaquetas mayor o igual a 70 X 10^9/L
• Un sujeto cuyo ANC es superior a 1000/mm^3 antes de la monoterapia con GSK2110183 pero cuyo ANC disminuye por debajo de 1000/mm^3 en el momento de la transición a la terapia de rescate se le permite hasta 14 días después de la interrupción de la dosificación de GSK2110183 para que el ANC se recupere a mayor o igual a 1000/mm^3.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otra terapia contra el mieloma dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de GSK2110183. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco, excepto la alopecia, debería haberse recuperado hasta el Grado 1 o menos.
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de GSK2110183.
• Antecedentes de un alotrasplante de células madre. Los sujetos con antecedentes de trasplante autólogo de células madre NO están excluidos si cumplen el Criterio de inclusión 5 (los sujetos con antecedentes de trasplante autólogo de células madre son elegibles para...).
• Uso actual de un medicamento prohibido.
• Uso actual de corticosteroides orales, con la excepción de corticosteroides inhalados o tópicos.
• Los anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores directos de la trombina) en dosis terapéuticas o en dosis bajas (p. ej., profilácticas) están permitidos solo si el sujeto cumple con los criterios de ingreso del tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y el índice internacional de normalización (INR). . El uso de anticoagulantes debe monitorearse de acuerdo con la práctica institucional local.
• Presencia de enfermedad GI activa u otra condición que podría afectar la absorción GI (p. ej., síndrome de malabsorción) o predisponer al sujeto a ulceración GI.
• Cualquier cirugía mayor en los últimos 14 días.
• Toxicidad no resuelta (excepto alopecia) mayor o igual al Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Grado 2, versión 4.0 (NCI-CTCAE v4) de una terapia anticancerígena anterior.
• Presencia de neuropatía periférica mayor que grado 1.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave o inestable (incluidas las anomalías de laboratorio) que podría interferir con la seguridad del sujeto o con la prestación del consentimiento informado.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada, hipertensión inestable).
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Se excluyen los sujetos con una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B o una prueba positiva para el anticuerpo de la hepatitis C, independientemente de la carga viral. Si el anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, se puede realizar una prueba RIBA de confirmación. Si la prueba RIBA es negativa, el sujeto es elegible para el estudio.
• Neoplasia maligna primaria o metastásica del sistema nervioso central.
• Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma basal o el carcinoma de células escamosas de la piel, o una neoplasia maligna in situ.
• Intervalo QTC mayor o igual a 470 mseg. NOTA: Si el resultado inicial se prolonga, la elegibilidad se basará en el promedio del valor QTcF calculado manualmente de 3 ECG (p. ej., obtenga 2 ECG más con al menos 5 minutos de diferencia y calcule el promedio de ECG por triplicado).
• Otras anomalías ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o de tercer grado.
• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses.
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA, 1994].
• Hipersensibilidad conocida a GSK2110183, bortezomib, boro y/o manitol.
• Hembra gestante o lactante.