Studie GSK2110183 u subjektů s inhibitorem proteazomu refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Muž nebo žena, kteří jsou starší 18 let.
• Histologicky potvrzená diagnóza sekrečního MM (musí mít měřitelný M protein v séru nebo moči) s jedním nebo více z následujících:

Počet sérových M-proteinů vyšší než nebo rovný 1 g/dl Močový M-protein vyšší než nebo rovný 200 mg/24 hodin Test volného lehkého řetězce (FLC) v séru: zahrnoval hladinu FLC vyšší nebo rovnou 10 mg/dl ( vyšší nebo rovný 100 mg/l) a poměr FLC v séru mimo normální rozmezí. Biopsií prokázaný plazmocytom

• Relaps po 2 nebo více liniích systémové terapie zahrnující alespoň jeden inhibitor proteazomu (tj. bortezomib, carfilzomib) a alespoň jedno imunomodulační činidlo (tj. lenalidomid, pomalidomid) A refrakterní na terapii inhibitorem proteazomu. Subjekty budou považovány za odolné vůči terapii inhibitorem proteazomu, pokud prodělali stabilní onemocnění nebo progresivní onemocnění jako nejlepší odpověď na jejich poslední terapii obsahující inhibitor proteazomu NEBO progredovali během 60 dnů po dvou nebo více cyklech terapie inhibitorem proteazomu. Linie terapie je obecně oddělena progresí onemocnění od předchozí linie terapie; proto je přípravný režim (s celotělovým ozářením nebo bez něj) a následná záchrana autologních kmenových buněk použitý pro autologní transplantaci kmenových buněk považován za jednu linii terapie.
• Subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk jsou způsobilé pro účast ve studii za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria způsobilosti:

Transplantace proběhla více než 100 dní před zařazením do studie Žádná aktivní infekce Subjekt nesplňuje zbývající kritéria způsobilosti

• Skóre stavu výkonnosti 0 až 2 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Sérová glukóza nalačno nižší než 126 mg/dl (<7 mmol/l). Subjekty s dříve diagnostikovaným diabetes mellitus typu 2 musí také splňovat další následující kritéria:

Diagnóza diabetu více než 6 měsíců před zařazením Glykosylovaný hemoglobin A1c (HbA1c) méně než 8 % při screeningu

• Žena se může zúčastnit, pokud je z následujícího:

Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět) definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se současným folikuly stimulujícím hormonem vyšším než 40 MlU/ml a estradiolem nižším než 40 pg/ml (méně než 147 pmol/l). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce uvedených v protokolu, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2 až 4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.

Ve fertilním věku, má negativní těhotenský test v séru během období screeningu a souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce (metody uvedené v protokolu) od screeningu do čtyř týdnů po poslední dávce GSK2110183. Poznámka: Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciální lékové interakci.

• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí mít předchozí vazektomii nebo souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce od doby první dávky GSK2110183 do 3 měsíců po poslední dávce GSK2110183.
• Adekvátní orgánová funkce definovaná laboratorními výsledky v rámci specifických hodnot uvedených v protokolu.

Kritéria zařazení: Záchranná terapie s GSK2110183 a Bortezomib:

• Počet krevních destiček větší nebo roven 70 X 10^9/l
• Subjekt, jehož ANC je větší než 1000/mm^3 před monoterapií GSK2110183, ale jehož ANC poklesne pod 1000/mm^3 v době přechodu na záchrannou terapii, má možnost se ANC zotavit až 14 dní po přerušení dávkování GSK2110183 větší nebo rovno 1000/mm^3.

Kritéria vyloučení:

• Chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo jiná antimyelomová terapie během 14 dnů před první dávkou GSK2110183. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s lékem, s výjimkou alopecie, měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
• Použití hodnoceného léku během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou GSK2110183.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk. Subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk NEJSOU vyloučeny, pokud splňují kritérium pro zařazení 5 (subjekty s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk jsou způsobilé pro...).
• Současné užívání zakázaných léků.
• Současné užívání perorálních kortikosteroidů, s výjimkou inhalačních nebo topických kortikosteroidů.
• Antikoagulancia (např. warfarin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, přímé inhibitory trombinu) v terapeutických dávkách nebo v nízkých dávkách (např. profylaktické) jsou povoleny pouze v případě, že subjekt splňuje vstupní kritéria parciálního tromboplastinového času (PTT) a mezinárodního normalizačního poměru (INR). . Užívání antikoagulancií musí být sledováno v souladu s místní institucionální praxí.
• Přítomnost aktivního GI onemocnění nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit GI absorpci (např. malabsorpční syndrom) nebo predisponovat k GI ulceraci.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 14 dnů.
• Nevyřešená toxicita (kromě alopecie) vyšší nebo rovna 2. stupni National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.0 (NCI-CTCAE v4) z předchozí protirakovinné terapie.
• Přítomnost periferní neuropatie vyššího než 1. stupně.
• Diabetes mellitus 1. typu.
• Jakýkoli závažný nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost subjektu nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové nebo srdeční onemocnění, nestabilní hypertenze).
• Historie známé infekce virem lidské imunodeficience.
• Jedinci s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C jsou vyloučeni bez ohledu na virovou zátěž. Pokud jsou protilátky proti hepatitidě C pozitivní, lze provést potvrzující RIBA test. Pokud je test RIBA negativní, subjekt je způsobilý pro studii.
• Primární nebo metastatická malignita centrálního nervového systému.
• Diagnostika nebo léčba jiné malignity do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazálního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ malignity.
• QTC interval větší nebo rovný 470 ms. POZNÁMKA: Pokud je počáteční výsledek prodloužen, bude způsobilost vycházet z průměru manuálně vypočtené hodnoty QTcF ze 3 EKG (např. získejte 2 další EKG s odstupem alespoň 5 minut a vypočítejte průměr trojitých EKG).
• Jiné klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády 2. stupně (typ II) nebo 3. stupně.
• Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu během posledních 6 měsíců.
• Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association [NYHA, 1994].
• Známá přecitlivělost na GSK2110183, bortezomib, bór a/nebo mannitol.
• Těhotná nebo kojící samice.