Een studie van GSK2110183 bij proefpersonen met proteasoomremmerrefractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Man of vrouw die minstens 18 jaar of ouder is.
• Histologisch bevestigde diagnose van secretoire MM (moet meetbaar M-eiwit in serum of urine hebben) met een of meer van de volgende:

Aantal M-eiwitten in serum hoger dan of gelijk aan 1 g/dL Urine-M-eiwitten hoger dan of gelijk aan 200 mg/24 uur Serum vrije lichte keten (FLC)-assay: betrokken FLC-niveau hoger dan of gelijk aan 10 mg/dL ( groter dan of gelijk aan 100 mg/L) en een serum-FLC-verhouding buiten het normale bereik. Biopsie bewezen plasmacytoom

• Recidief na 2 of meer lijnen systemische therapie waaronder ten minste één proteasoomremmer (d.w.z. bortezomib, carfilzomib) en ten minste één immunomodulerend middel (d.w.z. lenalidomide, pomalidomide) EN ongevoelig voor behandeling met proteasoomremmers. Patiënten worden beschouwd als refractair voor proteasoomremmertherapie als ze een stabiele ziekte of progressieve ziekte hebben ervaren als de beste respons op hun laatste proteasoomremmerbevattende therapie OF progressie vertoonden binnen 60 dagen na twee of meer cycli van proteasoomremmertherapie. Een therapielijn wordt over het algemeen gescheiden door ziekteprogressie van een voorgaande therapielijn; daarom worden het voorbereidende regime (met of zonder totale lichaamsbestraling) en de daaropvolgende autologe stamcelredding die wordt gebruikt voor een autologe stamceltransplantatie beschouwd als één therapielijn.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, mits aan de volgende geschiktheidscriteria wordt voldaan:

De transplantatie vond meer dan 100 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek plaats. Geen actieve infectie. Proefpersoon voldoet aan de overige criteria om in aanmerking te komen

• Prestatiestatusscore van 0 tot 2 volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Nuchtere serumglucose lager dan 126 mg/dL (<7 mmol/L). Personen bij wie eerder diabetes mellitus type 2 is vastgesteld, moeten ook aan de volgende aanvullende criteria voldoen:

Diagnose van diabetes langer dan 6 maanden voorafgaand aan inschrijving Geglycosyleerd hemoglobine A1c (HbA1c) minder dan 8% bij screening

• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij een van de volgende kenmerken heeft:

Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon van meer dan 40 MlU/ml en oestradiol van minder dan 40 pg/ml (minder dan 147 pmol/L) bevestigend. Vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de in het protocol vermelde anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2 tot 4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.

Kan zwanger worden, heeft een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode en stemt ermee in om adequate anticonceptie te gebruiken (methoden vermeld in het protocol) vanaf de screening tot vier weken na de laatste dosis GSK2110183. Opmerking: Orale anticonceptiva zijn niet betrouwbaar vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.

• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de eerste dosis GSK2110183 tot 3 maanden na de laatste dosis GSK2110183.
• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door laboratoriumresultaten binnen specifieke waardebereiken vermeld in het protocol.

Inclusiecriteria: Salvagetherapie met GSK2110183 en Bortezomib:

• Aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 70 X 10^9/L
• Een proefpersoon wiens ANC groter is dan 1000/mm^3 vóór monotherapie met GSK2110183, maar wiens ANC daalt tot onder 1000/mm^3 op het moment van overgang naar de salvagetherapie, mag tot 14 dagen na onderbreking van de GSK2110183-dosering voor ANC herstellen naar groter dan of gelijk aan 1000/mm^3.

Uitsluitingscriteria:

• Chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of andere antimyeloomtherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK2110183. Bovendien zou elke geneesmiddelgerelateerde toxiciteit, behalve alopecia, moeten zijn hersteld tot graad 1 of lager.
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis GSK2110183.
• Geschiedenis van een allogene stamceltransplantatie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie worden NIET uitgesloten als ze voldoen aan opnamecriterium 5 (proefpersonen met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie komen in aanmerking voor...).
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn.
• Huidig ​​gebruik van orale corticosteroïden, met uitzondering van inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden.
• Anticoagulantia (bijv. warfarine, laagmoleculaire heparine, directe trombineremmers) in therapeutische doses of in lage doses (bijv. profylactisch) zijn alleen toegestaan ​​als de patiënt voldoet aan de criteria voor partiële tromboplastinetijd (PTT) en internationale normalisatieratio (INR). . Het gebruik van antistollingsmiddelen moet worden gecontroleerd in overeenstemming met de plaatselijke praktijk van de instelling.
• Aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale ziekte of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden (bijv. Malabsorptiesyndroom) of vatbaar kan maken voor gastro-intestinale ulceratie.
• Elke grote operatie in de afgelopen 14 dagen.
• Onopgeloste toxiciteit (behalve alopecia) groter dan of gelijk aan Graad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI-CTCAE v4) van eerdere antikankertherapie.
• Aanwezigheid van meer dan graad 1 perifere neuropathie.
• Diabetes mellitus type 1.
• Elke ernstige of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de proefpersoon of het geven van geïnformeerde toestemming zou kunnen verstoren.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte, onstabiele hypertensie).
• Geschiedenis van een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Proefpersonen met een positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen of een positieve test op hepatitis C-antilichaam worden uitgesloten, ongeacht de viral load. Als hepatitis C-antilichaam positief is, kan een bevestigende RIBA-test worden uitgevoerd. Als de RIBA-test negatief is, komt de proefpersoon in aanmerking voor het onderzoek.
• Primaire of gemetastaseerde maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
• Diagnose of behandeling van een andere maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of een in situ maligniteit.
• QTC-interval groter dan of gelijk aan 470 msec. OPMERKING: Als het aanvankelijke resultaat aanhoudt, wordt geschiktheid gebaseerd op het gemiddelde van de handmatig berekende QTcF-waarde van 3 ECG's (bijv. maak nog 2 ECG's met een tussenpoos van ten minste 5 minuten en bereken het gemiddelde van ECG's in drievoud).
• Andere klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads (type II) of 3e graads atrioventriculair blok.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
• Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association [NYHA, 1994].
• Bekende overgevoeligheid voor GSK2110183, bortezomib, boor en/of mannitol.
• Zwangere of zogende vrouw.