GSK2110183 在蛋白酶体抑制剂难治性多发性骨髓瘤患者中的研究

纳入标准：

• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
• 年满 18 岁或以上的男性或女性。
• 分泌型 MM 的组织学确诊（血清或尿液中必须有可测量的 M 蛋白）具有以下一项或多项：

血清 M 蛋白计数大于或等于 1 g/dL 尿 M 蛋白大于或等于 200 mg/24 小时 血清游离轻链 (FLC) 测定：涉及的 FLC 水平大于或等于 10 mg/dL (大于或等于 100 mg/L）和血清 FLC 比值超出正常范围。 活检证实为浆细胞瘤

• 在 2 线或更多线的全身治疗后复发，包括至少一种蛋白酶体抑制剂（即硼替佐米、卡非佐米）和至少一种免疫调节剂（即来那度胺、泊马度胺）并且对蛋白酶体抑制剂治疗无效。 如果受试者经历稳定的疾病或进展性疾病作为对他们最后一次含有蛋白酶体抑制剂的治疗的最佳反应或在两个或更多个蛋白酶体抑制剂治疗周期后 60 天内进展，则受试者将被视为蛋白酶体抑制剂治疗难治。 一系列治疗通常因疾病进展而与前一系列治疗分开；因此，用于自体干细胞移植的准备性方案（有或没有全身照射）和随后的自体干细胞拯救被认为是一种治疗方法。
• 如果满足以下资格标准，具有自体干细胞移植史的受试者有资格参与研究：

在研究入组前 100 多天进行了移植 没有活动性感染 受试者符合资格标准的其余部分

• 根据东部肿瘤合作组 (ECOG) 的体能状态评分为 0 至 2。
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 空腹血糖低于 126 mg/dL（<7 mmol/L）。 先前被诊断患有 2 型糖尿病的受试者还必须满足以下额外标准：

入组前 6 个月以上诊断为糖尿病 糖化血红蛋白 A1c (HbA1c) 在筛选时低于 8%

• 符合以下条件的女性受试者有资格参加：

非生育潜力（即生理上不能怀孕）定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经（在有疑问的情况下，血样同时促卵泡激素大于 40 MlU/ml 和雌二醇小于 40 pg/ml（小于 147 pmol/L）是确定性的）。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用方案中列出的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2 至 4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。

生育潜力，在筛选期间血清妊娠试验阴性，并同意从筛选到最后一剂 GSK2110183 后 4 周使用充分的避孕措施（方案中列出的方法）。 注意：由于潜在的药物相互作用，口服避孕药并不可靠。

• 有育龄女性伴侣的男性受试者必须曾接受过输精管结扎术或同意从 GSK2110183 首次给药至最后一次 GSK2110183 给药后 3 个月采取充分的避孕措施。
• 根据协议中列出的特定值范围内的实验室结果定义的适当器官功能。

纳入标准：使用 GSK2110183 和硼替佐米的补救治疗：

• 血小板计数大于或等于 70 X 10^9/L
• GSK2110183 单药治疗前 ANC 大于 1000/mm^3 但在过渡到补救治疗时 ANC 降至 1000/mm^3 以下的受试者在中断 GSK2110183 给药后允许 ANC 恢复至 14 天大于或等于 1000/mm^3。

排除标准：

• GSK2110183 首次给药前 14 天内接受过化疗、放疗、免疫治疗或其他抗骨髓瘤治疗。 此外，除脱发外，任何与药物有关的毒性都应恢复至 1 级或以下。
• 在首次服用 GSK2110183 之前的 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物。
• 同种异体干细胞移植史。 具有自体干细胞移植史的受试者如果符合纳入标准 5（具有自体干细胞移植史的受试者有资格...），则不会被排除在外。
• 当前使用违禁药物。
• 当前使用口服皮质类固醇，吸入或局部皮质类固醇除外。
• 仅当受试者符合部分凝血活酶时间 (PTT) 和国际标准化比值 (INR) 进入标准时，才允许使用治疗剂量或低剂量（例如预防性）的抗凝剂（例如华法林、低分子肝素、直接凝血酶抑制剂） . 必须根据当地机构惯例监测抗凝剂的使用。
• 存在活动性胃肠道疾病或其他可能影响胃肠道吸收（例如吸收不良综合征）或易患胃肠道溃疡的病症。
• 最近 14 天内进行过任何大手术。
• 未解决的毒性（脱发除外）大于或等于 2 级国家癌症研究所不良事件通用术语标准，4.0 版（NCI-CTCAE v4）来自先前的抗癌治疗。
• 存在大于 1 级的周围神经病变。
• 1 型糖尿病。
• 可能影响受试者安全或提供知情同意的任何严重或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（包括实验室异常）。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或未代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病，不稳定的高血压）。
• 已知人类免疫缺陷病毒感染史。
• 无论病毒载量如何，乙型肝炎表面抗原检测呈阳性或丙型肝炎抗体检测呈阳性的受试者均被排除在外。 如果丙型肝炎抗体呈阳性，则可以进行确认性 RIBA 测试。 如果 RIBA 测试为阴性，则受试者有资格参加研究。
• 中枢神经系统的原发性或转移性恶性肿瘤。
• 入组后 2 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但完全切除基底癌或皮肤鳞状细胞癌或原位恶性肿瘤除外。
• QTC 间隔大于或等于 470 毫秒。 注意：如果初始结果延长，资格将基于从 3 个 ECG 中手动计算的 QTcF 值的平均值（例如，至少间隔 5 分钟再获取 2 个 ECG，并计算一式三份 ECG 的平均值）。
• 其他有临床意义的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞。
• 在过去 6 个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
• 纽约心脏协会 [NYHA，1994] 功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。
• 已知对 GSK2110183、硼替佐米、硼和/或甘露醇过敏。
• 怀孕或哺乳期的女性。