Um estudo de GSK2110183 em indivíduos com mieloma múltiplo refratário ao inibidor de proteassoma

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade ou mais.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de MM secretor (deve haver proteína M mensurável no soro ou na urina) com um ou mais dos seguintes:

Contagem de proteína M sérica maior ou igual a 1 g/dL Proteína M urinária maior ou igual a 200 mg/24 horas Ensaio de cadeia leve livre sérica (FLC): nível de FLC envolvido maior ou igual a 10 mg/dL ( maior ou igual a 100 mg/L) e uma taxa de CLL sérica fora da faixa normal. Plasmocitoma comprovado por biópsia

• Recidiva após 2 ou mais linhas de terapia sistêmica incluindo pelo menos um inibidor de proteassoma (isto é, bortezomibe, carfilzomibe) e pelo menos um agente imunomodulador (isto é, lenalidomida, pomalidomida) E refratário à terapia com inibidores de proteassoma. Os indivíduos serão considerados refratários à terapia com inibidor de proteassoma se apresentarem doença estável ou doença progressiva como a melhor resposta em sua última terapia contendo inibidor de proteassoma OU progredirem dentro de 60 dias após dois ou mais ciclos de terapia com inibidores de proteassoma. Uma linha de terapia é geralmente separada pela progressão da doença de uma linha de terapia anterior; portanto, o regime preparatório (com ou sem irradiação total do corpo) e subsequente resgate de células-tronco autólogas usado para um transplante autólogo de células-tronco são considerados como uma linha de terapia.
• Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco são elegíveis para participação no estudo, desde que os seguintes critérios de elegibilidade sejam atendidos:

O transplante ocorreu mais de 100 dias antes da inscrição no estudo Nenhuma infecção ativa O sujeito atende ao restante dos critérios de elegibilidade

• Pontuação do status de desempenho de 0 a 2 de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capaz de engolir e reter medicação oral.
• Glicemia sérica em jejum inferior a 126 mg/dL (<7 mmol/L). Indivíduos diagnosticados anteriormente com diabetes mellitus tipo 2 também devem atender aos seguintes critérios adicionais:

Diagnóstico de diabetes superior a 6 meses antes da inscrição Hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) inferior a 8% na triagem

• Uma mulher é elegível para participar se ela for uma das seguintes:

Potencial não fértil (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar) definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea (em casos duvidosos, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante simultâneo maior que 40 MlU/ml e estradiol menor que 40 pg/ml (menos de 147 pmol/L) é confirmatória. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2 a 4 semanas decorrerão entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

Potencial para engravidar, tem teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem e concorda em usar contracepção adequada (métodos listados no protocolo) desde a triagem até quatro semanas após a última dose de GSK2110183. Nota: Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido à potencial interação medicamentosa.

• Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem ter feito vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção adequada desde o momento da primeira dose de GSK2110183 até 3 meses após a última dose de GSK2110183.
• Função adequada do órgão, conforme definido pelos resultados laboratoriais dentro de intervalos de valores específicos listados no protocolo.

Critérios de inclusão: Terapia de Salvamento com GSK2110183 e Bortezomib:

• Contagem de plaquetas maior ou igual a 70 X 10^9/L
• Um sujeito cujo ANC é superior a 1000/mm^3 antes da monoterapia com GSK2110183, mas cujo ANC diminui abaixo de 1000/mm^3 no momento da transição para a terapia de resgate é permitido até 14 dias após a interrupção da dosagem de GSK2110183 para ANC se recuperar para maior ou igual a 1000/mm^3.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia anti-mieloma dentro de 14 dias antes da primeira dose de GSK2110183. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento, exceto para alopecia, deve ter recuperado para Grau 1 ou menos.
• Uso de um medicamento experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de GSK2110183.
• História de um transplante alogênico de células-tronco. Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco NÃO são excluídos se atenderem ao Critério de inclusão 5 (Indivíduos com histórico de transplante autólogo de células-tronco são elegíveis para...).
• Uso atual de um medicamento proibido.
• Uso atual de corticosteroides orais, com exceção de corticosteroides inalatórios ou tópicos.
• Anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular, inibidores diretos da trombina) em doses terapêuticas ou em doses baixas (por exemplo, profilático) são permitidos apenas se o indivíduo atender aos critérios de entrada de tempo de tromboplastina parcial (PTT) e taxa de normalização internacional (INR) . O uso de anticoagulantes deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
• Presença de doença GI ativa ou outra condição que possa afetar a absorção GI (por exemplo, síndrome de má absorção) ou predispor a ulceração GI.
• Qualquer grande cirurgia nos últimos 14 dias.
• Toxicidade não resolvida (exceto alopecia) maior ou igual ao Grau 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI-CTCAE v4) de terapia anticancerígena anterior.
• Presença de neuropatia periférica maior que grau 1.
• Diabetes melito tipo 1.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente séria ou instável (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do sujeito ou no fornecimento de consentimento informado.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas, hipertensão instável).
• História de infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
• Indivíduos com teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou teste positivo para anticorpo da hepatite C são excluídos, independentemente da carga viral. Se o anticorpo da hepatite C for positivo, um teste RIBA confirmatório pode ser realizado. Se o teste RIBA for negativo, o sujeito é elegível para o estudo.
• Malignidade primária ou metastática do sistema nervoso central.
• Diagnóstico ou tratamento de outra malignidade dentro de 2 anos da inscrição, com exceção da ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele ou uma malignidade in situ.
• Intervalo QTC maior ou igual a 470 ms. OBSERVAÇÃO: Se o resultado inicial for prolongado, a elegibilidade será baseada na média do valor QTcF calculado manualmente de 3 ECGs (por exemplo, obtenha mais 2 ECGs com pelo menos 5 minutos de intervalo e calcule a média de ECGs triplicados).
• Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de 2º grau (Tipo II) ou 3º grau.
• História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses.
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association [NYHA, 1994].
• Hipersensibilidade conhecida a GSK2110183, bortezomibe, boro e/ou manitol.
• Fêmea grávida ou lactante.