プロテアソーム阻害剤難治性多発性骨髄腫患者における GSK2110183 の研究

包含基準:

• 同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを与えることができる。
• 少なくとも18歳以上の男性または女性。
• 以下の 1 つ以上を伴う分泌型 MM の組織学的に確認された診断 (血清または尿中に測定可能な M タンパク質が存在する必要がある):

血清 M タンパク質数 1 g/dL 以上 尿中 M タンパク質 200 mg/24 時間以上 血清遊離軽鎖 (FLC) アッセイ: 関与する FLC レベル 10 mg/dL 以上 ( 100 mg/L 以上）および血清 FLC 比が正常範囲外である。 生検により形質細胞腫が証明された

• -少なくとも1つのプロテアソーム阻害剤（すなわち、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）および少なくとも1つの免疫調節剤（すなわち、レナリドミド、ポマリドマイド）を含む2ライン以上の全身療法後に再発し、かつプロテアソーム阻害剤療法に抵抗性である。 被験者は、最後のプロテアソーム阻害剤を含む治療で最良の反応として安定した疾患または進行性の疾患を経験した場合、または2サイクル以上のプロテアソーム阻害剤治療後60日以内に進行した場合、プロテアソーム阻害剤治療に対して抵抗性であるとみなされる。 一般に、一連の治療法は、病気の進行によって、先行する一連の治療法から分離されます。したがって、自家幹細胞移植に使用される準備的レジメン（全身照射の有無にかかわらず）とその後の自家幹細胞レスキューは、1 つの治療法とみなされます。
• 自家幹細胞移植の既往歴のある被験者は、以下の適格基準が満たされる限り、研究に参加する資格があります。

移植は研究登録の 100 日以上前に行われた 活動性感染症はない 被験者は残りの適格基準を満たしている

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) によるパフォーマンス ステータス スコアは 0 ～ 2。
• 経口薬を飲み込み、保持することができます。
• 空腹時血清グルコースが126 mg/dL未満（<7 mmol/L）。 以前に2型糖尿病と診断された被験者は、追加の以下の基準も満たさなければなりません。

登録前に6か月以上糖尿病と診断されている スクリーニング時のグリコシル化ヘモグロビンA1c（HbA1c）が8％未満

• 女性被験者は、以下に該当する場合に参加資格があります。

妊娠の可能性がない（つまり、生理学的に妊娠できない）卵管結紮術または子宮摘出術が記録されている閉経前の女性として定義されます。または、12か月の自然発生的無月経として定義される閉経後（疑わしい場合には、40 MlU/mlを超える卵胞刺激ホルモンと40 pg/ml未満（147 pmol/L未満）のエストラジオールを同時に含む血液サンプルが確認となります。 ホルモン補充療法（HRT）を受けており、閉経状態が疑わしい女性は、研究期間中HRTを継続したい場合、プロトコールに記載されている避妊法のいずれかを使用する必要があります。 それ以外の場合は、研究登録前に閉経後の状態を確認できるように、HRT を中止する必要があります。 ほとんどの形式の HRT では、治療の中止から採血までに少なくとも 2 ～ 4 週間が経過します。この間隔は、HRT の種類と投与量によって異なります。 閉経後の状態が確認された後、研究期間中、避妊法を使用せずにHRTの使用を再開できます。

妊娠の可能性があり、スクリーニング期間中の血清妊娠検査が陰性であり、スクリーニングからGSK2110183の最後の投与後4週間まで適切な避妊法（プロトコルに記載されている方法）を使用することに同意する。 注: 経口避妊薬は薬物間相互作用の可能性があるため、信頼性がありません。

• 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、事前に精管切除術を受けているか、GSK2110183の初回投与時からGSK2110183の最後の投与後3ヶ月まで適切な避妊を行うことに同意している必要があります。
• プロトコールに記載されている特定の値範囲内の検査結果によって定義される適切な臓器機能。

選択基準: GSK2110183 とボルテゾミブによるサルベージ療法:

• 血小板数が70 X 10^9/L以上
• GSK2110183単独療法前のANCが1000/mm^3を超えていたが、サルベージ療法への移行時にANCが1000/mm^3未満に減少した対象は、ANCが回復するまでGSK2110183投与中断後14日間まで許可される1000/mm^3 以上。

除外基準:

• -GSK2110183の初回投与前14日以内に化学療法、放射線療法、免疫療法、またはその他の抗骨髄腫療法を受けている。 さらに、脱毛症を除く薬物関連毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります。
• -GSK2110183の初回投与前から14日以内または5半減期のいずれか長い方以内の治験薬の使用。
• 同種幹細胞移植の病歴。 自家幹細胞移植の病歴を持つ被験者は、包含基準 5 を満たす場合には除外されません (自家幹細胞移植の病歴を持つ被験者は適格です...)。
• 現在禁止されている薬物を使用している。
• 吸入または局所コルチコステロイドを除く、経口コルチコステロイドの現在の使用。
• 抗凝固薬（ワルファリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤など）の治療用量または低用量（予防用など）の使用は、対象が部分トロンボプラスチン時間（PTT）および国際正規化比（INR）の登録基準を満たしている場合にのみ許可されます。 。 抗凝固剤の使用は、地域の施設慣行に従って監視する必要があります。
• 活動性消化管疾患、または消化管吸収に影響を与える可能性がある（吸収不良症候群など）、または消化管潰瘍を生じさせる可能性のあるその他の状態の存在。
• 過去 14 日以内に大きな手術を受けた場合。
• 以前の抗がん療法によるグレード 2 の国立がん研究所有害事象共通用語基準、バージョン 4.0 (NCI-CTCAE v4) 以上の未解決の毒性 (脱毛症を除く)。
• グレード 1 以上の末梢神経障害の存在。
• 1 型糖尿病。
• 被験者の安全性やインフォームドコンセントの提供を妨げる可能性のある、重篤または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態（検査室異常を含む）。
• 重度または制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償のない呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または心臓疾患、不安定な高血圧）。
• 既知のヒト免疫不全ウイルス感染症の病歴。
• B型肝炎表面抗原の検査が陽性、またはC型肝炎抗体の検査が陽性の被験者は、ウイルス量に関係なく除外されます。 C型肝炎抗体が陽性の場合は、確認のためのRIBA検査が行われることがあります。 RIBA 検査が陰性の場合、被験者は研究の対象となります。
• 中枢神経系の原発性または転移性悪性腫瘍。
• -登録後2年以内の別の悪性腫瘍の診断または治療。ただし、皮膚の基底癌または扁平上皮癌、または上皮内悪性腫瘍の完全切除は除く。
• QTC 間隔は 470 ミリ秒以上。 注: 最初の結果が長引く場合、適格性は 3 つの ECG から手動で計算された QTcF 値の平均に基づきます (たとえば、少なくとも 5 分間隔でさらに 2 つの ECG を取得し、3 回の ECG の平均を計算します)。
• 2度(II型)または3度房室ブロックを含む、その他の臨床的に重大なECG異常。
• -過去6か月以内の心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術またはバイパス移植術の病歴。
• ニューヨーク心臓協会 [NYHA、1994] の機能分類システムによって定義されるクラス III または IV の心不全。
• GSK2110183、ボルテゾミブ、ホウ素、および/またはマンニトールに対する既知の過敏症。
• 妊娠中または授乳中の女性。