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Étude d'un nouveau vaccin thérapeutique contre l'hépatite C utilisant Ad6NSmut et MVA-NSmut chez des patients chroniquement infectés (HCV004)

28 août 2013 mis à jour par: ReiThera Srl

Étude de phase Ib pour évaluer l'innocuité et l'immunogénicité d'un nouveau vaccin contre le VHC, basée sur l'injection séquentielle d'Ad6NSmut et de MVA-NSmut, administré en association avec le PEG-interféron Alfa Plus Ribavirine pour le retraitement de l'hépatite C chronique

Le but de cette étude est de déterminer si l'administration des IMP recombinants Ad6NSmut et MVA-NSmut (vaccins expérimentaux contre l'hépatite C) chez les patients infectés chroniquement par le VHC en association avec le traitement standard par interféron/ribavirine est sûre et induit une réponse immunologique.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une réponse efficace des lymphocytes T antiviraux peut assurer le contrôle viral du VHC et induire la résolution spontanée du VHC au cours de l'infection primaire. Cette observation soutient fortement le développement de stratégies d'induction de lymphocytes T comme thérapie potentielle pour le VHC. Une caractéristique de l'infection persistante par le VHC, lorsque les charges virales sont élevées, est une réponse cellulaire T spécifique du VHC faible et étroitement focalisée, alors que dans une infection résolue avec des charges virales indétectables, des réponses cellulaires T robustes sont détectées. Une stratégie d'immunisation très puissante pourrait surmonter ce problème et induire une réponse immunitaire à médiation cellulaire forte et diversifiée contre le VHC.

La justification de l'utilisation du vaccin contre le VHC en association avec le PEG-IFN/RBV est étayée à la fois par des modèles in vitro et par des modèles mathématiques de la dynamique du VHC sous traitement antiviral. Des études de dynamique virale suggèrent que la cinétique de l'ARN du VHC résulte de la somme de deux actions ou phases majeures : l'inhibition de la production virale et la réduction du nombre de cellules infectées. Le modèle mathématique, s'appuyant à la fois sur les mesures de l'ARN du VHC et de l'alanine aminotransférase (ALT) après la thérapie PEG-IFN/RBV, suggère que l'élimination des cellules infectées par le système immunitaire pourrait jouer un rôle majeur dans le maintien de la réduction virale. Ce point de vue est conforme aux résultats d'une étude récente montrant que l'IFN-γ, l'une des cytokines sécrétées par les cellules CTL (Cytotoxic T Lymphocyte) et NK (Natural Killer), est capable d'inhiber la réplication génomique et sous-génomique du VHC dans un " modèle in vitro ». Dans la description mathématique, le paramètre qui représente le contrôle putatif "non lytique" de la réplication du VHC pendant le traitement antiviral est φ, résultant de la différence π-δ0, où π et δ0 sont la constante de temps de la deuxième phase de décroissance de la virémie et de la cellules infectées, respectivement. Fait intéressant, la valeur médiane du paramètre φ, qui est inversement liée à la demi-vie des molécules d'ARN du VHC dans les cellules infectées après la phase 1, était significativement plus élevée chez les répondeurs soutenus que chez les répondeurs transitoires et les non-répondeurs (NR). De plus, alors que la production initiale d'ARN-VHC était comparable chez tous les patients, quel que soit leur résultat, la valeur médiane de la production résiduelle d'ARN-VHC pendant le traitement était significativement plus élevée chez les NR que chez les répondeurs. Ces données supportent l'hypothèse que pour atteindre une réponse soutenue et un contrôle efficace de l'infection, l'élimination des cellules infectées est plus pertinente qu'une forte inhibition de la production virale. Toutes les considérations ci-dessus soutiennent l'hypothèse que la vaccination pourrait être une nouvelle opportunité thérapeutique pour une cohorte de patients infectés par le VHC de génotype 1a et 1b consécutifs qui n'ont pas répondu à la thérapie PEG-IFN/RBV. Par conséquent, une induction puissante des réponses des lymphocytes T chez les patients chroniquement infectés pourrait être utilisée en combinaison avec la thérapie antivirale actuelle afin d'obtenir une réponse soutenue chez les répondeurs ou les rechuteurs précédemment partiels.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

9

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Pisa, Italie, 56126
        • Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa. Ospedale di Cisanello
      • Pisa, Italie, 56126
        • Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana. Ospedale di Santa Chiara

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • VHC infecté par une infection de génotype 1, préalablement traité par PEG-IFN/RBV et appartenant à l'une des 2 catégories (répondeurs partiels et rechuteurs) comme décrit ci-dessus
  • Avoir terminé le traitement précédent au moins 6 mois avant l'inscription
  • Adultes âgés de 18 à 65 ans (inclus)
  • Résident dans ou à proximité des sites d'essai pendant la durée de l'étude de vaccination
  • Capable et disposé (de l'avis de l'enquêteur) à se conformer à toutes les exigences de l'étude
  • Pour les femmes en âge de procréer (à l'exception de celles qui n'ont pas de rapports hétérosexuels et des femmes ayant des partenaires vasectomisés) et pour les hommes sexuellement actifs (sauf vasectomisés), partenaires de femmes sexuellement actives, de pratiquer une contraception efficace continue, en adoptant deux méthodes contraceptives efficaces. Une de ces méthodes doit être une méthode de contraception barrière (préservatif avec spermicide, diaphragme ou cape cervicale). Dans cette étude, un contraceptif oral, considéré comme l'une des deux formes efficaces de contraception, peut être utilisé. Ces méthodes contraceptives doivent être utilisées dès la visite de dépistage pendant toute la durée de l'étude et pendant les 24 semaines suivant la dernière dose de Ribavirine.
  • Pour les femmes en âge de procréer un test de grossesse négatif les jours de vaccination.
  • ALT sérique élevée, définie comme supérieure à la LSN (41 U/L pour les hommes et 33 U/L pour les femmes) et ne dépassant pas 10 x LSN.
  • Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

  • Participation à une autre étude de recherche impliquant un produit expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription ou utilisation prévue pendant la période d'étude
  • Bénéficiaires antérieurs d'un vaccin adénoviral simien ou humain recombinant
  • ALT sérique inférieure à la LSN (41 U/L pour les hommes et 33 U/L pour les femmes) ou supérieure à 10 x LSN
  • Fibrose hépatique avancée
  • Signes cliniques, biochimiques, échographiques ou de biopsie hépatique (histologie) de cancer ou d'hypertension portale
  • Tout état immunosuppresseur ou immunodéficitaire confirmé ou suspecté, y compris l'infection par le VIH ; asplénie; infections graves récurrentes et médicaments immunosuppresseurs chroniques (plus de 14 jours) au cours des 6 derniers mois (les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés)
  • Antécédents de maladie allergique ou de réactions susceptibles d'être exacerbées par l'un des composants du vaccin, par exemple Kathon
  • Antécédents de dermatite de contact cliniquement significative
  • Tout antécédent d'anaphylaxie en réaction à la vaccination
  • Grossesse, allaitement ou volonté/intention de tomber enceinte pendant l'étude
  • Antécédents de cancer (sauf carcinome basocellulaire de la peau et carcinome cervical in situ)
  • Abus d'alcool actuel suspecté ou connu tel que défini par une consommation d'alcool supérieure à 42 unités par semaine
  • Abus actuel de drogues injectables suspecté ou connu
  • En cas d'antécédents d'abus de drogue et/ou d'alcool, il est nécessaire que l'abus ait pris fin au moins deux ans avant l'inscription.
  • Séropositif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
  • Séropositif pour le VIH (anticorps anti-VIH) lors du dépistage
  • Toute autre maladie, trouble ou découverte importante qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le patient en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer le résultat de l'étude, ou la capacité du patient à participer à l'étude
  • Séropositif pour les anticorps neutralisants de l'adénovirus humain 6 (Ad6) à des titres> 200 lors du dépistage
  • Toute autre constatation qui, de l'avis des enquêteurs, augmenterait considérablement le risque d'avoir un résultat indésirable en participant au protocole
  • Les personnes ayant eu une température > 38°C dans les 3 jours précédant la vaccination.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras unique
  • Ad6NSmut

  • MVA-NSmut

    15 sujets recevant 2 doses d'Ad6NSmut aux semaines 0 et 4, puis 2 doses de MVA-NSmut aux semaines 8 et 12. La thérapie PEG-IFN/RBV commence à la semaine 10 après la première vaccination
Biologique: Ad6NSmut, MVA-NSmut
2 doses d'Ad6NSmut aux semaines 0 et 4, puis 2 doses de MVA-NSmut aux semaines 8 et 12. La thérapie PEG-IFN/RBV commence à la semaine 10 après la première vaccination
Autres noms:
  • Ad6NSmut
  • MVA-NSmut

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre et gravité des événements indésirables
Délai: 6 mois
La sécurité est évaluée par la fréquence, l'incidence et la nature des événements indésirables et des événements indésirables graves survenant au cours de l'étude. Les résultats cliniques anormaux des antécédents médicaux, des examens ou du sang seront évalués quant à leur signification clinique. Tous les EI survenus au cours de l'étude observés par l'investigateur ou rapportés par le patient, qu'ils soient ou non attribués au médicament à l'étude, seront rapportés dans le CRF. Tous les EI qui entraînent le retrait d'un patient de l'étude ou qui sont présents à la fin de l'étude seront suivis jusqu'à ce qu'une résolution satisfaisante se produise, ou jusqu'à ce qu'une causalité non liée à l'étude soit attribuée.
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
IFNγ ELISpot. Unité : Cellules formant des points d'IFNγ (SFC)/million de splénocytes
Délai: 6 mois
Le test principal pour surveiller l'immunogénicité du vaccin est l'IFNγ ELISpot. Il s'agit d'un test immunologique établi pour mesurer la réponse immunitaire à médiation cellulaire contre les protéines NS du VHC. L'analyse des données d'immunogénicité sera basée sur des tableaux de réponses spécifiques au VHC NS aux moments indiqués dans l'organigramme de la visite d'étude. L'analyse des données d'immunogénicité recueillies sera effectuée à la fin de l'étude.
6 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
ARN du VHC. Unité : génomes viraux/ml/ALT
Délai: 6 mois
La dynamique virale est déterminée en mesurant au fil du temps à la fois les niveaux d'ARN du VHC, par des dosages quantitatifs disponibles dans le commerce, et l'alanino-aminotransférase sérique (ALT). Les données d'ALT et d'ARN du VHC sont ensuite intégrées dans un modèle bio-mathématique pour évaluer les effets des schémas thérapeutiques antiviraux sur la charge virale et le déclin des cellules infectées tout au long du traitement.
6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

ReiThera Srl

Collaborateurs

European Commission

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Ferruccio Bonino, Prof., Azienda Ospedaliera Universitaria. Università di Pisa. Italy
  • Chercheur principal: Maurizia Brunetto, Dr., Azienda Ospedaliera Universitaria. Università di Pisa. Italy

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 octobre 2012

Achèvement de l'étude (Réel)

1 février 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 août 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 octobre 2012

Première publication (Estimation)

5 octobre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

29 août 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 août 2013

Dernière vérification

1 août 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HCV004
  • 2010-022700-49 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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