Une étude de phase 3 comparant le duvelisib à l'ofatumumab chez des patients atteints de LLC/LL en rechute ou réfractaire (DUO)

Critère d'intégration:

• Diagnostic de LLC ou de SLL active qui répond à au moins un des critères IWCLL 2008 pour nécessiter un traitement (stade Binet ≥ B et/ou stade Rai ≥ I)
• Maladie qui a progressé pendant ou rechuté après au moins un traitement antérieur de la LLC/SLL
• Non approprié pour le traitement avec un régime analogue à base de purine (selon les directives du National Comprehensive Cancer Network [NCCN] ou de la Société européenne d'oncologie médicale [ESMO]), y compris la rechute ≤ 36 mois après un régime de chimio-immunothérapie à base de purine ou la rechute ≤ 24 mois après un régime de monothérapie à base de purine
• Une analyse cytogénétique ou par hybridation in situ en fluorescence (FISH) des cellules leucémiques dans les 24 mois suivant la randomisation est nécessaire pour documenter la présence ou l'absence de del(17p). Remarque : si un échantillon de moins de 24 mois n'est pas disponible, il doit être évalué dans le cadre de l'évaluation du laboratoire de dépistage pour éclairer la stratification
• Maladie mesurable avec un ganglion lymphatique ou une masse tumorale> 1,5 cm dans au moins une dimension évaluée par tomodensitométrie (TDM)
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (correspond à Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 60%)
• Volonté du sujet d'être randomisé pour recevoir soit l'ofatumumab soit le duvelisib à la dose et au calendrier définis dans le protocole

• Doit respecter les paramètres de laboratoire suivants :

  1. Aspartate transaminase sérique (AST/SGOT) ou alanine transaminase (ALT/SGPT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
  2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
  3. Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN
  4. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL avec ou sans soutien transfusionnel
  5. Numération plaquettaire ≥ 10 000 μL avec ou sans soutien transfusionnel
• Pour les femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique négatif à la β-gonadotrophine chorionique humaine (βhCG) dans la semaine précédant la randomisation (WCBP définie comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui n'a pas été naturellement ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs [femmes ≤ 55 ans] ou 12 mois consécutifs [femmes > 55 ans])
• Volonté des sujets masculins et féminins qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausés d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptables de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose de duvelisib et pendant 12 mois après la dernière dose d'ofatumumab. Les hommes sexuellement actifs et les femmes utilisant des pilules contraceptives orales doivent également utiliser une contraception de barrière
• Capacité à signer volontairement le consentement et à respecter l'ensemble du calendrier des visites d'étude et toutes les exigences du protocole
• Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit effectuée

Critère d'exclusion:

• Antécédents de transformation de Richter ou de leucémie prolymphocytaire
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) non contrôlé ou nécessitant > 20 mg une fois par jour (QD) de prednisone (ou équivalent) pour maintenir l'hémoglobine > 8,0 g/dL ou les plaquettes > 10 000 μL sans assistance transfusionnelle
• Réfractaire à l'ofatumumab (progression ou rechute < 12 mois après avoir reçu un traitement par ofatumumab ou < 24 mois après avoir reçu un traitement contenant de l'ofatumumab)
• Transplantation allogénique antérieure (une greffe de cellules souches autologues antérieure > 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisée)
• Lymphome ou leucémie du système nerveux central connus ; les sujets présentant des symptômes de maladie du SNC doivent avoir un scanner négatif ou une ponction lombaire diagnostique négative avant la randomisation
• Utilisation de l'un des médicaments ou procédures suivants dans les délais spécifiés :
• Utilisation de vaccins vivants ou vivants atténués dans les 30 jours précédant la randomisation
• Chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie ablative dans les 3 semaines suivant la randomisation
• Inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 7 jours suivant la randomisation
• Autre traitement expérimental (non inclus ci-dessus) dans les 3 semaines suivant la randomisation
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PI3K ou un inhibiteur de BTK
• Traitement en cours avec des immunosuppresseurs chroniques (par exemple, la cyclosporine) ou des stéroïdes systémiques > 20 mg de prednisone (ou équivalent) QD
• Antécédents de traitement antituberculeux au cours des deux années précédentes
• Infections bactériennes, fongiques ou virales systémiques en cours au moment du début du traitement à l'étude (définies comme nécessitant des agents antimicrobiens, antifongiques ou antiviraux IV)
• Les sujets sous prophylaxie antimicrobienne, antifongique ou antivirale ne sont pas spécifiquement exclus si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis et qu'il n'y a aucune preuve d'infection active lors de la randomisation
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Infection antérieure, actuelle ou chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C
• Antécédents d'abus d'alcool ou de maladie hépatique chronique (autre qu'une maladie métastatique du foie)
• Incapable de recevoir un traitement prophylactique pour le pneumocystis ou le virus de l'herpès simplex (HSV)
• Intervalle QT initial corrigé avec la méthode de Fridericia (QTcF) > 480 ms (moyenne des lectures en triple) Remarque : Ce critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche droit ou gauche (BBB)
• Condition médicale instable ou grave non contrôlée (par exemple, fonction cardiaque instable, condition pulmonaire instable), ou toute maladie médicale importante ou résultat de laboratoire anormal qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenterait le risque du sujet tout en participant à cette étude
• Tumeur maligne active concomitante autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome ou un carcinome in situ du col de l'utérus, de la vessie ou de la prostate ne nécessitant pas de traitement. Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes sont éligibles à condition qu'ils soient sans maladie depuis ≥ 2 ans
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments ou un contrôle mécanique au cours des 6 derniers mois
• Administration de médicaments ou d'aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A dans les 2 semaines suivant la randomisation
• Chirurgie antérieure ou dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant affecter l'absorption du médicament (p. ex. pontage gastrique, gastrectomie)
• Chirurgie majeure ou intervention invasive dans les 4 semaines précédant la randomisation
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Hypersensibilité à l'ofatumumab ou à ses excipients