Een fase 3-onderzoek van Duvelisib versus Ofatumumab bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL/SLL (DUO)

Inclusiecriteria:

• Diagnose van actieve CLL of SLL die voldoet aan ten minste één van de IWCLL 2008-criteria voor behandeling (Binet-stadium ≥ B en/of Rai-stadium ≥ I)
• Ziekte die is voortgeschreden tijdens of is teruggevallen na ten minste één eerdere CLL/SLL-therapie
• Niet geschikt voor behandeling met een op purine gebaseerd analoog regime (volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network [NCCN] of de European Society for Medical Oncology [ESMO]), inclusief terugval ≤ 36 maanden na een op purine gebaseerd chemo-immunotherapieregime of terugval ≤ 24 maanden na een op purine gebaseerd monotherapieregime
• Een cytogenetische of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) analyse van de leukemische cellen binnen 24 maanden na randomisatie is vereist om de aan- of afwezigheid van del(17p) te documenteren. Opmerking: als er geen monster van binnen 24 maanden beschikbaar is, moet het worden beoordeeld als onderdeel van de evaluatie van het screeningslaboratorium om de stratificatie te informeren
• Meetbare ziekte met een lymfeklier- of tumormassa > 1,5 cm in ten minste één dimensie zoals beoordeeld met computertomografie (CT)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2 (komt overeen met Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 60%)
• Bereidheid van proefpersonen om gerandomiseerd te worden om ofwel ofatumumab of duvelisib te krijgen in de dosis en het schema zoals gedefinieerd in het protocol

• Moet voldoen aan de volgende laboratoriumparameters:

  1. Serumaspartaattransaminase (AST/SGOT) of alaninetransaminase (ALT/SGPT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
  2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
  3. Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN
  4. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl met of zonder transfusieondersteuning
  5. Aantal bloedplaatjes ≥ 10.000 μL met of zonder transfusieondersteuning
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP): negatieve serum β-humaan choriongonadotrofine (βhCG) zwangerschapstest binnen 1 week vóór randomisatie (WCBP gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor ten minste 24 opeenvolgende maanden [vrouwen ≤ 55 jaar] of 12 opeenvolgende maanden [vrouwen > 55 jaar])
• Bereidheid van mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die niet chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn om medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis duvelisib en gedurende 12 maanden na de laatste dosis ofatumumab. Seksueel actieve mannen en vrouwen die orale anticonceptiepillen gebruiken, moeten ook barrière-anticonceptie gebruiken
• Mogelijkheid om vrijwillig toestemming te ondertekenen voor en zich te houden aan het volledige studiebezoekschema en alle protocolvereisten
• Ondertekend en gedateerd Institutional Review Board (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC)-goedgekeurd geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) voordat er onderzoeksspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van de transformatie van Richter of prolymfatische leukemie
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenie purpura (ITP) die ongecontroleerd is of > 20 mg eenmaal daags (QD) prednison (of equivalent) nodig heeft om hemoglobine > 8,0 g/dl of bloedplaatjes > 10.000 μl te behouden zonder transfusieondersteuning
• Ongevoelig voor ofatumumab (progressie of terugval <12 maanden na behandeling met ofatumumab of <24 maanden na behandeling met ofatumumab)
• Voorafgaande allogene transplantatie (eerdere autologe stamceltransplantatie >6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan)
• Bekend lymfoom of leukemie van het centrale zenuwstelsel; proefpersonen met symptomen van CZS-ziekte moeten voorafgaand aan randomisatie een negatieve CT-scan of een negatieve diagnostische lumbaalpunctie ondergaan
• Gebruik van een van de volgende medicijnen of procedures binnen het gespecificeerde tijdsbestek:
• Gebruik van levende of levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Chemotherapie, radiotherapie of ablatieve therapie binnen 3 weken na randomisatie
• Tyrosinekinaseremmer binnen 7 dagen na randomisatie
• Andere experimentele therapie (hierboven niet opgenomen) binnen 3 weken na randomisatie
• Eerdere behandeling met een PI3K-remmer of BTK-remmer
• Lopende behandeling met chronische immunosuppressiva (bijv. ciclosporine) of systemische steroïden > 20 mg prednison (of equivalent) QD
• Geschiedenis van tuberculosebehandeling in de afgelopen twee jaar
• Aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infecties op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling (gedefinieerd als IV-antimicrobiële, antischimmel- of antivirale middelen vereisen)
• Proefpersonen op antimicrobiële, antischimmel- of antivirale profylaxe worden niet specifiek uitgesloten als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan en er geen bewijs is van actieve infectie bij randomisatie
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Eerdere, huidige of chronische hepatitis B- of hepatitis C-infectie
• Geschiedenis van alcoholmisbruik of chronische leverziekte (anders dan uitgezaaide leverziekte)
• Kan geen profylactische behandeling krijgen voor pneumocystis of herpes simplex virus (HSV)
• Basislijn QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's methode (QTcF) > 480 ms (gemiddelde van drievoudige metingen) Opmerking: dit criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een rechter of linker bundeltakblok (BBB)
• Onstabiele of ernstige ongecontroleerde medische aandoening (bijv. onstabiele hartfunctie, onstabiele longaandoening), of een belangrijke medische ziekte of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico van de proefpersoon zou verhogen tijdens deelname aan dit onderzoek
• Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals, blaas of prostaat waarvoor geen behandeling nodig is. Proefpersonen met eerdere maligniteiten komen in aanmerking op voorwaarde dat ze ≥2 jaar ziektevrij zijn
• Geschiedenis van een beroerte, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie of mechanische controle nodig was in de afgelopen 6 maanden
• Toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke CYP3A-remmers of -inductoren zijn binnen 2 weken na randomisatie
• Eerdere operatie of gastro-intestinale disfunctie die de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. maagbypassoperatie, gastrectomie)
• Grote operatie of invasieve ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Overgevoeligheid voor ofatumumab of zijn hulpstoffen