Uno studio di fase 3 su Duvelisib rispetto a Ofatumumab in pazienti con LLC/SLL recidivante o refrattaria (DUO)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di LLC attiva o SLL che soddisfa almeno uno dei criteri IWCLL 2008 per richiedere il trattamento (Stadio Binet ≥ B e/o Stadio Rai ≥ I)
• Malattia che è progredita durante o è recidivata dopo almeno una precedente terapia per LLC/SLL
• Non appropriato per il trattamento con un regime analogo a base di purine (secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network [NCCN] o della European Society for Medical Oncology [ESMO]), inclusa la recidiva ≤ 36 mesi da un regime di chemioimmunoterapia a base di purine o la recidiva ≤ 24 mesi da un regime di monoterapia a base di purine
• È necessaria un'analisi citogenetica o di ibridazione in situ fluorescente (FISH) delle cellule leucemiche entro 24 mesi dalla randomizzazione per documentare la presenza o l'assenza di del(17p). Nota: se non è disponibile un campione entro 24 mesi, dovrebbe essere valutato come parte della valutazione del laboratorio di screening per informare la stratificazione
• Malattia misurabile con un linfonodo o una massa tumorale > 1,5 cm in almeno una dimensione valutata mediante tomografia computerizzata (TC)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2 (corrisponde al Karnofsky Performance Status [KPS] ≥ 60%)
• Disponibilità da parte del soggetto a essere randomizzato a ricevere ofatumumab o duvelisib alla dose e al programma definiti nel protocollo

• Deve soddisfare i seguenti parametri di laboratorio:

  1. Aspartato transaminasi sierica (AST/SGOT) o alanina transaminasi (ALT/SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)
  2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
  3. Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN
  4. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL con o senza supporto trasfusionale
  5. Conta piastrinica ≥ 10.000 μL con o senza supporto trasfusionale
• Per le donne in età fertile (WCBP): test di gravidanza negativo per la β-gonadotropina corionica umana (βhCG) sierica entro 1 settimana prima della randomizzazione (WCBP definita come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica o che non è stata naturalmente in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi [donne ≤ 55 anni] o 12 mesi consecutivi [donne > 55 anni])
• Disponibilità di soggetti di sesso maschile e femminile che non sono chirurgicamente sterili o in postmenopausa a utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico dalla prima dose del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di duvelisib e per 12 mesi dopo l'ultima dose di ofatumumab. Anche gli uomini sessualmente attivi e le donne che usano pillole contraccettive orali dovrebbero usare la contraccezione di barriera
• Capacità di firmare volontariamente il consenso e aderire all'intero programma delle visite di studio e a tutti i requisiti del protocollo
• Modulo di consenso informato (ICF) approvato dal comitato etico indipendente (IRB)/comitato etico indipendente (ICF) firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio

Criteri di esclusione:

• Storia della trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica
• Anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) incontrollata o che richiede > 20 mg una volta al giorno (QD) di prednisone (o equivalente) per mantenere l'emoglobina > 8,0 g/dL o piastrine > 10.000 μL senza supporto trasfusionale
• Refrattaria a ofatumumab (progressione o recidiva <12 mesi dopo aver ricevuto la terapia con ofatumumab o <24 mesi dopo aver ricevuto un regime contenente ofatumumab)
• Precedente trapianto allogenico (è consentito un precedente trapianto autologo di cellule staminali> 6 mesi prima dell'ingresso nello studio)
• Linfoma o leucemia noti del sistema nervoso centrale; i soggetti con sintomi di malattia del SNC devono avere una scansione TC negativa o una puntura lombare diagnostica negativa prima della randomizzazione
• Uso di uno dei seguenti farmaci o procedure entro il periodo di tempo specificato:
• Uso di vaccini vivi o vivi attenuati entro 30 giorni prima della randomizzazione
• Chemioterapia, radioterapia o terapia ablativa entro 3 settimane dalla randomizzazione
• Inibitore della tirosina chinasi entro 7 giorni dalla randomizzazione
• Altra terapia sperimentale (non inclusa sopra) entro 3 settimane dalla randomizzazione
• Precedente trattamento con un inibitore PI3K o un inibitore BTK
• Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (p. es., ciclosporina) o steroidi sistemici > 20 mg di prednisone (o equivalente) QD
• Storia del trattamento della tubercolosi nei due anni precedenti
• Infezioni sistemiche batteriche, fungine o virali in corso al momento dell'inizio del trattamento in studio (definite come richiedenti agenti antimicrobici, antimicotici o antivirali EV)
• I soggetti in profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale non sono specificatamente esclusi se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti e non vi è evidenza di infezione attiva alla randomizzazione
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezione da epatite B o epatite C precedente, attuale o cronica
• Storia di abuso di alcol o malattia epatica cronica (diversa dalla malattia metastatica al fegato)
• Impossibile ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis o herpes simplex virus (HSV)
• Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) > 480 ms (media di letture triplicate) Nota: questo criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destra o sinistra (BBB)
• Condizione medica instabile o grave non controllata (p. es., funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile) o qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anormali che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbero il rischio del soggetto durante la partecipazione a questo studio
• Tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ della cervice, della vescica o della prostata che non richiede trattamento. I soggetti con precedenti tumori maligni sono eleggibili a condizione che siano liberi da malattia da ≥2 anni
• Storia di ictus, angina instabile, infarto miocardico o aritmia ventricolare che richiede farmaci o controllo meccanico negli ultimi 6 mesi
• Somministrazione di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A entro 2 settimane dalla randomizzazione
• Precedente intervento chirurgico o disfunzione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco (p. es., intervento di bypass gastrico, gastrectomia)
• - Chirurgia maggiore o intervento invasivo nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione
• Donne incinte o che allattano
• Ipersensibilità a ofatumumab o ai suoi eccipienti