Étude d'innocuité et d'efficacité du CC-486 chez des sujets atteints de syndromes myélodysplasiques

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, ≥ 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé
2. Diagnostic documenté des SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUES (SMD), classés selon les critères de la classification FRENCH-AMERICAN BRITISH (FAB)

3. Traitement adéquat avec un agent hypométhylant injectable (azacitidine pour injection ou décitabine) comme dernière intervention thérapeutique pour le SMD avant le début du dépistage pour cette étude. Adéquat est défini comme :

   • avoir reçu au moins 6 cycles de traitement consécutifs de 4 semaines avec de l'azacitidine pour injection, ou
   • ayant reçu au moins 4 cycles de traitement consécutifs de 6 semaines avec la décitabine (régime de 3 jours) ou au moins 6 cycles de traitement consécutifs de 4 semaines avec la décitabine (régime de 5 jours), ou
   • ayant démontré une incapacité à tolérer un traitement par un agent hypométhylant injectable en raison d'une toxicité inacceptable liée au médicament après au moins 3 mois de tentative de traitement : trois cycles de 28 jours d'azacitidine pour injection ou de décitabine en régime de 5 jours ; deux cycles de 42 jours de régime décitabine de 3 jours.

4. Progression documentée de la maladie ou maladie stable comme meilleure réponse au traitement (ou à la tentative de traitement) avec de l'azacitidine pour injection ou de la décitabine. Ceux qui obtiennent une réponse objective au régime de traitement avec un agent hypométhylant injectable (HMA) sont exclus de la participation à cette étude.

   Les définitions de la progression de la maladie sont modifiées à partir des critères de l'INTERNATIONAL WORKING GROUP (IWG) 2006 et incluent :

   - Myéloblastes de moelle osseuse de référence pré-injectables :

   1. Moins de 5 % : ≥ 100 % d'augmentation à ≥ 8 % de blastes

   2. ≥ 5 % : augmentation ≥ 50 % à ≥ 10 % de blastes Remarque : ≥ 30 % de blastes est considéré comme une leucémie myéloïde aiguë (LAM) selon la classification FAB. Les sujets connus pour avoir ≥ 30 % de blastes ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette étude. groupe coopératif d'oncologie de l'Est) limites de la quantification des cellules blastiques, le protocole permettra aux sujets dont le nombre de blastes de la moelle osseuse avant l'inscription était jusqu'à 33 % lors de l'examen de dépistage de la moelle osseuse d'être pris en compte pour l'inclusion. L'évaluation peut être effectuée en fonction de l'examen local de la moelle osseuse pour faciliter l'inscription des sujets éligibles dans la phase de traitement de l'étude.

      - Toute aggravation clinique par rapport à l'état initial des agents hypométhylants (HMA) pré-injectables, y compris :

   1. aggravation soutenue cliniquement significative (évaluation de l'investigateur) par rapport aux valeurs de référence des granulocytes, des plaquettes ou de l'hémoglobine (≥ 2 valeurs, séparées par ≥ 2 semaines) - l'aggravation des granulocytes doit être ≥ 50 % de diminution par rapport à la valeur de référence de l'HMA pré-injectable - l'aggravation des plaquettes doit être ≥ 50 % de diminution par rapport à la valeur initiale de l'HMA pré-injectable (non transfusé)

      • l'aggravation de l'hémoglobine doit être ≥ 1,5 g/dL de diminution par rapport à la valeur de référence de l'HMA pré-injectable chez les sujets ne recevant pas de transfusions de globules rouges

   2. aggravation significative des besoins en transfusion de globules rouges ou de plaquettes

      La définition d'une maladie stable est basée sur les critères modifiés de l'IWG 2006 :

      • Échec de l'obtention d'une réponse objective (RC - rémission complète, PR - rémission partielle, mCR - rémission complète de la moelle ou HI - amélioration hématologique), mais aucune preuve de progression de la maladie dans les 8 semaines menant à la première dose du produit expérimental du sujet ( PI), Cycle 1, Jour 1
5. Avoir la dernière dose du schéma de traitement antérieur injectable HMA - (azacitidine pour injection ou décitabine) pas plus de 16 semaines avant le dépistage pour cette étude (date de signature du consentement éclairé).
6. Pas moins de 3 semaines entre la dernière dose du schéma de traitement antérieur injectable HMA - (azacitidine pour injection ou décitabine) et la date prévue de la première dose d'IP (
7. Avoir un statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0, 1 ou 2

8. Les femmes sujets en âge de procréer (FCBP)1 peuvent participer, à condition qu'elles remplissent les conditions suivantes :

   1. Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer toute thérapie IP : test de grossesse sérique lors du dépistage et test de grossesse sérique ou urinaire négatif (à la discrétion de l'investigateur) dans les 72 heures précédant le début du traitement par IP (cycle 1, jour 1). Ils doivent accepter des tests de grossesse en cours au cours de l'étude (avant de commencer chaque cycle de traitement ultérieur) et après la dernière dose de tout IP. Ceci s'applique même si le sujet pratique l'abstinence complète2 de tout contact hétérosexuel.
   2. Accepter de pratiquer une véritable abstinence2 (qui doit être révisée sur une base mensuelle et documentée par la source) ou accepter l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces à partir de 28 jours avant le début de l'azacitidine, et doit accepter de continuer à utiliser ces précautions tout en prenant de l'azacitidine (y compris interruptions de dose) et jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'azacitidine. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable
   3. Accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'IP.

Notez que le test de grossesse sérique de dépistage peut également être utilisé comme test avant de commencer la PI s'il est effectué dans le délai de 72 heures.

9. Les sujets masculins doivent :

1. Les sujets masculins doivent :

   1. Soit pratiquer une véritable abstinence2 de contact hétérosexuel (qui doit être revue mensuellement) soit accepter d'éviter de concevoir un enfant, d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces, préservatif masculin plus spermicide lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer potentiel (même s'il a subi une vasectomie réussie) à partir de la dose initiale d'IP (Cycle 1 Jour 1), y compris les interruptions de dose jusqu'à 90 jours après réception de la dernière dose d'azacitidine.

2. S'abstenir de sperme ou de don de sperme pendant la prise d'IP et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'IP.

   10. Comprendre et signer volontairement un document de consentement éclairé avant toute évaluation ou procédure liée à l'étude.

   11. Être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

   12. Comprendre et signer volontairement un composant spécifique au biomarqueur du document de consentement éclairé avant toute procédure liée à l'étude.

Phase de prolongation

À la discrétion de l'investigateur et après confirmation des critères d'éligibilité ci-dessous, les sujets peuvent entrer dans la phase d'extension (EP) :

• Sujets ayant signé le consentement éclairé pour le PE de l'étude ;
• Les sujets recevant de l'azacitidine par voie orale et poursuivant la phase de traitement démontrant un bénéfice clinique tel qu'évalué par l'investigateur sont éligibles pour recevoir de l'azacitidine par voie orale dans le PE ;
• Sujets qui ne répondent à aucun des critères d'arrêt de l'étude

Critère d'exclusion:

1. MDS à progression rapide défini comme :

   1. Doublement cliniquement significatif connu dans la moelle ou par pourcentage de blastes dans le sang périphérique IP (jusqu'à ≥ 20 %) au cours de la période de 8 semaines menant à la première dose d'IP (cycle 1, jour 1)
   2. Augmentation ≥ 100 % du nombre de globules blancs (lignée cellulaire myéloïde et série de monocytes) au cours de la période de 8 semaines menant au cycle 1, jour 1
2. Classification AML - FAB (FRENCH-AMERICAN-BRITISH) : ≥ 30% de blastes dans la moelle osseuse). Les sujets connus pour avoir ≥ 30 % de blastes ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette étude. Reconnaissant les limites de la quantification des cellules blastiques, ce protocole permettra aux sujets dont le nombre de blastes de moelle osseuse avant l'inscription (dépistage/ligne de base) atteint jusqu'à 33 % d'être pris en compte pour l'inclusion.
3. Avant une allogreffe de cellules souches
4. Exposition antérieure à la formulation orale expérimentale de décitabine ou à un autre dérivé oral d'azacitidine à tout moment dans les antécédents du sujet
5. Réponse antérieure ou en cours (IWG 2006 : HI, PR, CR ou moelle CR) au traitement par l'azacitidine pour injection ou la décitabine, à tout moment dans les antécédents du sujet, y compris la rechute de la maladie
6. Événements indésirables continus médicalement significatifs d'un traitement antérieur, quelle que soit la période

7. Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose d'IP :

   1. agents stimulant la thrombopoïèse ([AST] ; p. ex., Romiplostim, Eltrombopag, Interleukine-11)
   2. ASE (agent stimulant l'érythropoïèse) et autres facteurs de croissance hématopoïétiques des globules rouges (par exemple, l'interleukine-3)
   3. hydroxyurée
8. Utilisation simultanée de corticostéroïdes à moins que le sujet ne reçoive une dose stable ou décroissante pendant ≥ 1 semaine avant l'inscription pour des conditions médicales autres que le SMD
9. Antécédents de maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse), de maladie cœliaque (c.-à-d., sprue), de gastrectomie antérieure ou d'ablation de l'intestin supérieur, ou de tout autre trouble ou défaut gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de IP et/ou prédisposer le sujet à un risque accru de toxicité gastro-intestinale

10. Antécédents de tumeurs malignes, autres que MDS, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 3 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus
    3. Carcinome in situ du sein
    4. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases [TNM])

11. Maladie cardiaque active importante au cours des 6 derniers mois, y compris :

    1. Insuffisance cardiaque congestive de classe IV de la New York Heart Association (NYHA);
    2. Angor instable ou angor nécessitant une intervention chirurgicale ou médicale ; et/ou
    3. Infarctus du myocarde
12. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
13. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C (VHC), ou preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB)

14. L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

    1. Aspartate transaminase sérique / glutamique oxaloacétique transaminase (AST/SGOT) Alanine aminotransaminase / glutamique pyruvate transaminase (ALT/SGPT) sérique > 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
    2. Bilirubine totale sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (c'est-à-dire une érythropoïèse inefficace). Les sujets sont exclus s'il existe des signes d'anémie hémolytique auto-immune se manifestant par un nombre corrigé de réticulocytes > 2 % avec un test de Coombs positif ou plus de 50 % de bilirubine indirecte
    3. Créatinine sérique > 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
    4. Nombre absolu de WBC (globules blancs) ≥ 20 x 109/L
15. Hypersensibilité connue ou suspectée à l'azacitidine, au mannitol, à ses constituants ou à tout autre anticorps monoclonal humanisé
16. Enceinte, prévoyant de tomber enceinte à partir de 28 jours avant de recevoir le CC-486 tout au long de votre participation à l'étude, et pendant au moins 90 jours après votre dernière dose de traitement à l'étude, ou femmes allaitantes
17. Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude
18. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude
19. Toute condition qui confond la capacité à interpréter les données de l'étude, y compris les conditions connues ou suspectées autres que le SMD, associées à l'anémie
20. Avoir reçu un AcM (anticorps monoclonaux) antérieur contre CTLA-4 (antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques), PD-1 ou PD-L1 ou avoir reçu d'autres anticorps monoclonaux expérimentaux (AcM) dans les 6 mois
21. Signes cliniques de leucostase du système nerveux central (SNC) ou pulmonaire, ou de leucémie du SNC

22. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. avec diarrhée ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite] ; myasthénie grave ; maladie de Basedow ; polyarthrite rhumatoïde ; hypophysite, uvéite ; etc.) au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie ;
    2. Sujets atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif pendant ≥ 3 mois ; ou alors
    3. Sujets atteints de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique
23. Antécédents d'immunodéficience primaire
24. Tumeurs myéloprolifératives actives (MPN) et leucémie myélomonocytaire chronique (CMML)