Une étude sur le vénétoclax en association avec le cobimétinib et le vénétoclax en association avec l'idasanutline chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire qui ne sont pas éligibles à un traitement cytotoxique

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique d'une LAM récidivante ou réfractaire après un traitement anti-leucémique antérieur selon la classification de l'OMS

• Inéligible à un traitement cytotoxique défini par ce qui suit :

  un. Âge (>/=) 75 ans ou b. âgé de 18 à 74 ans avec au moins une des comorbidités suivantes : i. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3 ii. Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement ou fraction d'éjection (</=) 50 % ou angor chronique stable iii. Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (</=) 65 % ou volume expiratoire maximal dans la première seconde d'expiration (</=) 65 % iv. Clairance de la créatinine (>/=) 30 ml/min à < 45 ml/min v. toute autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie intensive doit être examinée et approuvée par le moniteur médical avant le dépistage et l'inscription à l'étude.

• Espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-2
• Fonction hépatique et rénale adéquate

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAM de classe M3 franco-américano-britannique [FAB])
• Implication active connue du système nerveux central (SNC) dans la LMA au début de l'étude
• Statut de performance ECOG (>/=) 3 chez les patients âgés de (>/=) 75 ans ou statut de performance ECOG de 4, quel que soit leur âge
• Exposition antérieure à des inhibiteurs de Bcl-2, à des antagonistes murins double minute 2 (MDM2) ou exposition antérieure à un traitement expérimental ciblant Raf, la protéine kinase activée par un mitogène (MEK) ou la protéine kinase activée par un mitogène (MAPK) RAS/RAF/MEK/ Parcours ERK MAPK
• Positif pour le virus de l'hépatite C (VHC), l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et antécédents connus de VIH, de malignité, d'infection active et de maladies cardiovasculaires (CV)
• A reçu des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) 3A, des inhibiteurs modérés du CYP3A, des inducteurs puissants du CYP3A et des inducteurs modérés du CYP3A dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'infection symptomatique à Clostridium difficile dans le mois précédant l'administration

Critères d'exclusion supplémentaires spécifiques au bras :

Groupe d'escalade de dose A (vénétoclax et cobimétinib) :

• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine/choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle (LLN) ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse

Bras B (Venetoclax et Idasanutlin) :

• A reçu ce qui suit dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude : inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou substrats du CYP2C8, substrats de l'OATP1B1/3
• Reçu ce qui suit dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude : Inducteurs puissants du CYP2C8
• Antécédents de cirrhose du foie selon des données radiologiques, cliniques ou de laboratoire, ou une biopsie malgré des tests de la fonction hépatique normaux
• A reçu un traitement avec des anticoagulants/agents antiplaquettaires oraux ou parentéraux dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.