Un estudio de venetoclax en combinación con cobimetinib y venetoclax en combinación con idasanutlin en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria que no son elegibles para terapia citotóxica

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de LMA en recaída o refractaria después de una terapia antileucémica previa según la clasificación de la OMS

• No elegible para la terapia citotóxica definida por lo siguiente:

  a. Edad (>/=) 75 años o b. edad 18- 74 años con al menos una de las siguientes comorbilidades: i. Estado de desempeño de 2 o 3 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ii. Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento o fracción de eyección (</=) 50% o angina crónica estable iii. Capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (</=) 65% o volumen espiratorio forzado en el primer segundo de espiración (</=) 65% iv. Aclaramiento de creatinina (>/=) 30 mL/min a < 45 mL/min v. cualquier otra comorbilidad que el médico considere incompatible con la quimioterapia intensiva debe ser revisada y aprobada por el Monitor Médico antes de la selección y la inscripción en el estudio.

• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Estado de desempeño 0-2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Función hepática y renal adecuada

Criterio de exclusión:

• Pacientes con leucemia promielocítica aguda (LMA de clase M3 franco-estadounidense-británica [FAB])
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) con LMA al ingresar al estudio
• Estado funcional ECOG (>/=) 3 en pacientes que tienen (>/=) 75 años o estado funcional ECOG de 4, independientemente de la edad
• Exposición previa a inhibidores de Bcl-2, antagonistas murino doble minuto 2 (MDM2) o exposición previa a tratamiento experimental dirigido a Raf, proteína quinasa activada por mitógeno (MEK) o proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) RAS/RAF/MEK/ Vía ERK MAPK
• Positivo para el virus de la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y antecedentes conocidos de VIH, malignidad, infección activa y enfermedades cardiovasculares (CV)
• Recibió inhibidores potentes del citocromo (CYP) 3A, inhibidores moderados de CYP3A, inductores potentes de CYP3A e inductores moderados de CYP3A en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de infección sintomática por Clostridium difficile en el mes anterior a la dosificación

Criterios de exclusión específicos del brazo adicional:

Grupo de escalada de dosis A (Venetoclax y Cobimetinib):

• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea menor

Brazo B (Venetoclax e Idasanutlin):

• Recibió lo siguiente dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio: Inhibidores fuertes de CYP2C8 o sustratos de CYP2C8, sustratos de OATP1B1/3
• Recibió lo siguiente dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio: Inductores potentes de CYP2C8
• Antecedentes de cirrosis hepática por datos radiológicos, clínicos o de laboratorio, o biopsia a pesar de las pruebas de función hepática normales
• Recibió tratamiento con anticoagulantes/agentes antiplaquetarios orales o parenterales dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.