Enquête sur les facteurs immunologiques et pharmacologiques de la réponse à l'adalimumab dans la polyarthrite rhumatoïde (PROMETHEE)

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique à tropisme synovial, caractérisée par des douleurs et un gonflement articulaires, secondaires à une inflammation de la membrane synoviale et pouvant entraîner une destruction articulaire, avec un risque d'incapacité fonctionnelle majeure. Les traitements biologiques ont révolutionné sa prise en charge ces 15 dernières années. Cependant, ils ne sont pas efficaces chez tous les patients, ils sont chers, et ne sont pas sans effets secondaires parfois graves.

Actuellement, il n'existe pas de facteur prédictif de réponse à la biothérapie au-delà des critères de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde (présence d'érosions, présence d'Anticorps Anti-Protéine Citrullinée (ACPA), importance de l'inflammation biologique et clinique).

Le rôle des lymphocytes T et des lymphocytes B a été largement étudié dans la polyarthrite rhumatoïde. L'activité de la polyarthrite rhumatoïde est associée à une polarisation des CD4+T de type Th1 et Th17, à une production de cytokines pro-inflammatoires et à une diminution de l'activité des Treg.

Depuis quelques années, une population de lymphocytes T CD4+, les Tfh (T follicular helper cells) a été mise en évidence et semble susceptible de jouer un rôle important dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde. Physiologiquement, ces cellules ont été initialement décrites dans les organes lymphoïdes secondaires où elles sont essentielles à la survie et à la différenciation des lymphocytes B en cellules sécrétrices d'anticorps. Plus récemment, elles ont été décrites dans le sang (c Tfh pour les cellules auxiliaires folliculaires T circulantes) et semblent être le reflet de l'activité de la Tfh dans les tissus.

Plusieurs études ont porté sur la c Tfh dans la polyarthrite rhumatoïde. Un niveau significativement plus élevé de c Tfh a été observé dans la polyarthrite rhumatoïde que chez les témoins sains. Une corrélation positive significative a également été observée entre le taux de c Tfh et le titre d'ACPA et entre le taux de c Tfh et l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, mesurée par le Disease Activity Score (DAS). Cependant, chaque groupe de recherche a caractérisé le c Tfh t avec des marqueurs différents, ce qui limite la comparaison des différents résultats obtenus.

Le taux de c Tfh semble également être influencé par les traitements. Dans une étude chinoise sur la polyarthrite rhumatoïde, le taux de c Tfh a été analysé avant et après un mois de traitement au Méthotrexate et de phytothérapie au Tripterygium wilfordii. Le taux de cTfh avait significativement diminué chez les répondeurs alors qu'il n'avait pas diminué chez les non répondeurs. L'ensemble de ces premiers résultats, observés chez un nombre limité de patients, est en faveur d'une relation entre le niveau de c Tfh et l'activité et/ou la sévérité de la polyarthrite rhumatoïde, et d'autre part, suggère que des variations de c Tfh pourraient être lié à la réponse au traitement.

L'analyse des cellules lymphocytaires du sang périphérique présente l'avantage d'être facilement accessible, par simple ponction veineuse. Cependant, ces cellules ne reflètent pas toujours avec précision les populations présentes dans la membrane synoviale. L'analyse des cellules de la membrane synoviale nécessite la réalisation d'une biopsie, geste invasif et incompatible avec la pratique en soins courants. L'analyse des cellules du liquide articulaire permettrait de mieux appréhender les populations résidentes de la synoviale sans générer de sur-risque pour le patient. En effet le geste de ponction articulaire est justifié en cas d'épanchement par le diagnostic (éliminer une infection) et thérapeutique (réaliser si nécessaire une injection de corticoïdes). Les fluides articulaires de la polyarthrite rhumatoïde sont inflammatoires, définis par un nombre d'éléments nucléés supérieur à 2000/mm3. L'étude par cytométrie en flux, utilisant les mêmes marqueurs phénotypiques que ceux utilisés pour l'analyse du sang périphérique, chez des patients en poussée permettra de comparer les sous-populations sanguines lymphocytaires et le liquide articulaire.

L'existence d'un biomarqueur sérique prédictif de réponse ou de non-réponse à une thérapie anti-TNFα permettrait d'améliorer la prise en charge des patients en évitant de retarder l'utilisation d'un traitement potentiellement plus efficace chez les patients a priori non-répondeurs à une biothérapie anti-TNFα. Si environ 25% des patients ne répondent pas à une première biothérapie, il serait intéressant de pouvoir les identifier en amont, grâce à un marqueur prédictif, afin de les orienter précocement vers une autre thérapie.

La spectroscopie infrarouge infrarouge à distance, utilisant une fibre optique en verre de chalcogénure, permet l'étude des groupes fonctionnels des molécules présentes dans un échantillon biologique. Il a montré sa capacité, par la mise en évidence de l'évolution des profils spectroscopiques, à discriminer des échantillons représentatifs de situations physiologiques et pathologiques. Cette méthode a montré un intérêt pour le diagnostic précoce de l'arthrite septique à partir du liquide de ponction articulaire, pour le diagnostic de la PR à partir du sérum et pour la stadification de la stéatose hépatique à partir du sérum.

L'objectif de ce travail est d'étudier si les variations quantitatives et/ou qualitatives de différentes sous-populations lymphocytaires (notamment Tfh) dans une population polyarthrite rhumatoïde traitée avec le même anti-TNF alpha (Tumor Necrosis Factor), l'Adalimumab, sont susceptibles d'influencer la réponse ou non-réponse au traitement à 6 mois.