Investigación de factores inmunológicos y farmacológicos para la respuesta a adalimumab en artritis reumatoide (PROMETHEE)

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica con tropismo sinovial, caracterizada por dolor e inflamación articular, secundaria a la inflamación de la membrana sinovial y que puede conducir a la destrucción articular, con el riesgo de una gran incapacidad funcional. Los tratamientos biológicos han revolucionado su manejo en los últimos 15 años. Sin embargo, no son efectivos en todos los pacientes, son caros y no están exentos de efectos secundarios, a veces graves.

Actualmente, no existe un factor predictivo de respuesta a la bioterapia más allá de los criterios de gravedad de la artritis reumatoide (presencia de erosiones, presencia de Anticuerpo Anti-Proteína Citrulinada (ACPA), importancia de la inflamación biológica y clínica).

El papel de los linfocitos T y los linfocitos B ha sido ampliamente estudiado en la artritis reumatoide. La actividad de la artritis reumatoide se asocia con una polarización T CD4+ de tipo Th1 y Th17, con producción de citocinas proinflamatorias y disminución de la actividad Treg.

En los últimos años, se ha demostrado una población de linfocitos T CD4+, Tfh (células T auxiliares foliculares) y parece probable que desempeñe un papel importante en la patogenia de la artritis reumatoide. Fisiológicamente, estas células se describieron inicialmente en los órganos linfoides secundarios, donde son esenciales para la supervivencia y diferenciación de los linfocitos B en células secretoras de anticuerpos. Más recientemente, se han descrito en la sangre (c Tfh para células auxiliares foliculares T circulantes) y parecen ser un reflejo de la actividad de Tfh en los tejidos.

Varios estudios se han centrado en c Tfh en la artritis reumatoide. Se observó un nivel significativamente mayor de c Tfh en la artritis reumatoide que en los controles sanos. También se observó una correlación positiva significativa entre el nivel de c Tfh y el título de ACPA y entre la tasa de c Tfh y la actividad de la artritis reumatoide, medida por el Disease Activity Score (DAS). Sin embargo, cada grupo de investigación caracterizó la c Tfh t con diferentes marcadores, lo que limita la comparación de los diferentes resultados obtenidos.

La tasa de c Tfh también parece estar influenciada por los tratamientos. En un estudio chino de artritis reumatoide se analizó el nivel de c Tfh antes y después de un mes de tratamiento con Metotrexato y fitoterapia con Tripterygium wilfordii. La tasa de cTfh había disminuido significativamente en los que respondieron mientras que no había disminuido en los que no respondieron. Todos estos primeros resultados, observados en un número limitado de pacientes, están a favor de una relación entre el nivel de c Tfh y la actividad y/o severidad de la artritis reumatoide, y por otro lado, sugieren que variaciones en c Tfh podrían estar relacionado con la respuesta al tratamiento.

El análisis de los linfocitos de sangre periférica tiene la ventaja de la facilidad de acceso, por simple venopunción. Sin embargo, estas células no siempre reflejan con precisión las poblaciones presentes dentro de la membrana sinovial. El análisis de las células de la membrana sinovial requiere la realización de una biopsia, gesto invasivo e incompatible con la práctica en la atención de rutina. El análisis de las células del líquido articular permitiría aprehender mejor las poblaciones residentes de la membrana sinovial sin generar un sobreriesgo para el paciente. En efecto, el gesto de punción articular está justificado en caso de derrame por el diagnóstico (para eliminar una infección) y terapéutico (para realizar si es necesario una inyección de corticosteroides). Los fluidos articulares de la artritis reumatoide son inflamatorios, definidos por un número de elementos nucleados superior a 2000/mm3. El estudio de citometría de flujo, utilizando los mismos marcadores fenotípicos que los utilizados para el análisis de sangre periférica, en pacientes en empuje permitirá comparar las subpoblaciones de linfocitos en sangre y líquido articular.

La existencia de un biomarcador sérico predictivo de respuesta o no respuesta a la terapia anti-TNFα mejoraría el manejo de los pacientes al evitar retrasar el uso de tratamientos potencialmente más efectivos en pacientes no respondedores a priori a una bioterapia anti-TNFα. Si aproximadamente el 25% de los pacientes no responde a una primera bioterapia, sería interesante poder identificarlos aguas arriba, mediante un marcador predictivo, para orientarlos precozmente a otra terapia.

La espectroscopia infrarroja infrarroja remota, utilizando una fibra óptica de vidrio de calcogenuro, permite el estudio de los grupos funcionales de las moléculas presentes en una muestra biológica. Mostró su capacidad, a través de la demostración de cambios en los perfiles espectroscópicos, para discriminar muestras que representan situaciones fisiológicas y patológicas. Este método ha mostrado interés en el diagnóstico precoz de artritis séptica a partir de líquido de punción articular, para el diagnóstico de AR a partir de suero y para la estadificación de esteatosis hepática a partir de suero.

El objetivo de este trabajo es investigar si las variaciones cuantitativas y/o cualitativas de diferentes subpoblaciones de linfocitos (especialmente Tfh) en una población con artritis reumatoide tratada con el mismo anti-TNF alfa (Tumor Necrosis Factor), Adalimumab, pueden influir en la respuesta o no respuesta al tratamiento a los 6 meses.