Badanie czynników immunologicznych i farmakologicznych odpowiedzi na adalimumab w reumatoidalnym zapaleniu stawów (PROMETHEE)

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą zapalną z tropizmem błony maziowej, charakteryzującą się bólem i obrzękiem stawów, wtórną do stanu zapalnego błony maziowej, która może prowadzić do zniszczenia stawu, z ryzykiem znacznego upośledzenia czynnościowego. Leczenie biologiczne zrewolucjonizowało zarządzanie nim w ciągu ostatnich 15 lat. Jednak nie są one skuteczne u wszystkich pacjentów, są drogie i nie są pozbawione skutków ubocznych, czasem poważnych.

Obecnie nie ma czynnika predykcyjnego odpowiedzi na bioterapię poza kryteriami ciężkości reumatoidalnego zapalenia stawów (obecność nadżerek, obecność przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom (ACPA), znaczenie biologicznego i klinicznego stanu zapalnego).

Rola limfocytów T i limfocytów B była szeroko badana w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów związana jest z polaryzacją CD4+T typu Th1 i Th17, z produkcją cytokin prozapalnych i obniżoną aktywnością Treg.

W ostatnich latach wykazano obecność populacji limfocytów T CD4+, Tfh (komórek pomocniczych pęcherzyków T), które prawdopodobnie odgrywają ważną rolę w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Fizjologicznie komórki te zostały początkowo opisane we wtórnych narządach limfatycznych, gdzie są niezbędne do przeżycia i różnicowania limfocytów B w komórki wydzielające przeciwciała. Niedawno opisano je we krwi (c Tfh dla krążących komórek pomocniczych pęcherzyków T) i wydają się być odzwierciedleniem aktywności Tfh w tkankach.

Kilka badań skupiło się na c Tfh w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Istotnie wyższy poziom c Tfh obserwowano w reumatoidalnym zapaleniu stawów niż u osób zdrowych. Zaobserwowano również istotną dodatnią korelację między poziomem c Tfh a mianem ACPA oraz między wskaźnikiem c Tfh a aktywnością reumatoidalnego zapalenia stawów, mierzoną wskaźnikiem aktywności choroby (DAS). Jednak każda grupa badawcza scharakteryzowała c Tfh t różnymi markerami, co ogranicza porównanie różnych uzyskanych wyników.

Wydaje się, że na szybkość c Tfh mają również wpływ zabiegi. W chińskim badaniu reumatoidalnego zapalenia stawów poziom c Tfh analizowano przed i po jednym miesiącu leczenia metotreksatem i fitoterapii Tripterygium wilfordii. Wskaźnik cTfh znacznie spadł u osób odpowiadających, podczas gdy nie zmniejszył się u osób nieodpowiadających. Wszystkie te pierwsze wyniki, obserwowane u ograniczonej liczby pacjentów, przemawiają na korzyść związku między poziomem c Tfh a aktywnością i/lub ciężkością reumatoidalnego zapalenia stawów, a z drugiej strony sugerują, że wahania c Tfh mogą być związane z odpowiedzią na leczenie.

Zaletą analizy komórek limfocytów krwi obwodowej jest łatwość dostępu dzięki prostemu nakłuciu żyły. Jednak komórki te nie zawsze dokładnie odzwierciedlają populacje obecne w błonie maziowej. Analiza komórek błony maziowej wymaga wykonania biopsji, gestu inwazyjnego i niezgodnego z praktyką rutynowej opieki. Analiza komórek płynu stawowego umożliwiłaby lepsze poznanie populacji zamieszkujących błonę maziową bez generowania nadmiernego ryzyka dla pacjenta. Rzeczywiście, gest nakłucia stawu jest uzasadniony w przypadku wysięku diagnostycznego (w celu wyeliminowania infekcji) i terapeutycznego (w celu wykonania w razie potrzeby iniekcji kortykosteroidów). Płyny stawowe w reumatoidalnym zapaleniu stawów są zapalne, określone przez liczbę pierwiastków jądrzastych większą niż 2000/mm3. Badanie metodą cytometrii przepływowej, przy użyciu tych samych markerów fenotypowych, co w przypadku analizy krwi obwodowej, u pacjentów w ciągu, pozwoli na porównanie subpopulacji limfocytów krwi i płynu stawowego.

Istnienie predykcyjnego biomarkera w surowicy odpowiedzi lub braku odpowiedzi na terapię anty-TNFα poprawiłoby postępowanie z pacjentami, unikając opóźniania zastosowania potencjalnie bardziej skutecznego leczenia u pacjentów wcześniej niereagujących na bioterapię anty-TNFα. Jeśli około 25% pacjentów nie reaguje na pierwszą bioterapię, interesująca byłaby możliwość identyfikacji ich wcześniej, przy użyciu markera predykcyjnego, w celu wczesnego ukierunkowania ich na inną terapię.

Zdalna spektroskopia w podczerwieni, wykorzystująca światłowód ze szkła chalkogenkowego, umożliwia badanie grup funkcyjnych cząsteczek obecnych w próbce biologicznej. Pokazał swoją zdolność, poprzez demonstrację zmian w profilach spektroskopowych, do rozróżniania próbek reprezentujących sytuacje fizjologiczne i patologiczne. Metoda ta okazała się interesująca we wczesnej diagnostyce septycznego zapalenia stawów na podstawie płynu z nakłucia stawu, w diagnostyce RZS na podstawie surowicy oraz w ocenie stopnia zaawansowania stłuszczenia wątroby na podstawie surowicy.

Celem tej pracy jest zbadanie, czy ilościowe i/lub jakościowe zmiany różnych subpopulacji limfocytów (zwłaszcza Tfh) w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonej tym samym anty-TNF alfa (czynnik martwicy nowotworu), adalimumabem, mogą wpływać na odpowiedź lub brak odpowiedzi na leczenie po 6 miesiącach.